一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术通过使用银化合物作为催化剂，无需添加任何碱或手性助剂，由环己烯酮胺类化合物与吡啶烯酮亚胺盐类化合物在有机溶剂中反应，一步得到互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺。本发明专利技术所述的氢化吲哚亚胺制备方法的优点在于简单高效、产物立体结构多样、反应产率高、底物适用范围广、产物易分离提纯、纯度好，具有很好的学术指导意义和工业应用价值。导意义和工业应用价值。导意义和工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，特别是涉及一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法。

技术介绍

[0002]氢化吲哚是天然产物和活性生物碱分子重要的核心骨架，其衍生物具有多样的生物医药活性，例如抗菌药斯替宁碱(Stenine)，常用于止咳、平喘及杀虫；刺桐生物碱(DhβE)具有抗抑郁活性，并且可以用于帕金森病的治疗；抗肿瘤辅助用药艾瑞宁(Eburenine)，用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛(J.L.Kristensen,et al.ACS Med.Chem.Lett.2014,5,766；J.Xu,et al.Acc.Chem.Res.2020,53,2726)。因此，构建结构多样性的氢化吲哚衍生物引起了研究者们的广泛关注。磺酰亚胺药效团在很多药物中表现出广谱的抗病毒、抗菌、抗肿瘤等生物活性(Trzybi
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ski,D.et al.Monatsh.Chem.2013,144,647；Kim,S.H.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,727；Kamal,A.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2072)，因而将其引入到氢化吲哚衍生物中具有很大的药用价值。但是，目前氢化吲哚磺酰亚胺类物质的合成方法鲜有报道，主要原因在于目前合成氢化吲哚衍生物所采用的常用方法，包括氢化还原、贵金属催化以及光催化等(Y.
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G.Zhou,X.Zhang,et al.J.Am.Chem.Soc.2010,132,8909；T.Shu,J.Cossy.Chem.Soc.Rev.2021,50,658；W.
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J.Xiao,L.
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Q.Lu,et al.Chem.Commun.2021,57,8496)，普遍存在着反应条件苛刻、路线复杂、产物立体结构单一、产率低以及反应耗时长等缺点，更无法高效合成出非对映立体结构多样化的氢化吲哚亚胺类物质。针对此，发展一种简单高效且具有非对映选择性发散性合成的方法，生产或制备的氢化吲哚衍生物用于光学异构体含量或纯度检查，进而用于氢化吲哚生产或制备过程中间体的质量控制具有重要的现实意义和科学意义。

技术实现思路

[0003]针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法。通过使用银化合物作为催化剂，无需任何碱或手性助剂的添加，可由环己烯酮胺和吡啶烯酮亚胺盐在有机溶剂中反应，一步得到两个互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺，本专利技术的制备方法具有原料易得、条件简单、反应高效以及产物收率高等突出优点。
[0004]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0005]本专利技术目的之一是提供一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
[0006]将环己烯酮胺类化合物和吡啶烯酮亚胺盐类化合物加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得两个互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺；
[0007]所述环己烯酮胺类化合物的结构式如式(Ⅲ)所示；所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的结构式如式(Ⅳ)所示；所述两个互为非对映异构体氢化吲哚亚胺的结构式如式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；
[0008][0009]式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R1选自苯基、取代苯基、C1
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C6烷基中的任意一种；
[0010]R2选自苄基、取代苄基、芳杂环、C1
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C6烷基中的任意一种；
[0011]R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、C1
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C6烷氧基中的任意一种；
[0012]R4选自苯基、取代苯基、C1
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C6烷基中的任意一种。
[0013]本专利技术中，取代苯基上的取代基是指硝基、氰基、羟基、亚甲二氧基、C1
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C6烷基、C2
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C6烯基、C1
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C6烷氧基、卤素、卤代C1
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C6烷基和卤代C1
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C6烷氧基中的任意一种。
[0014]C1
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C6烷基的含义是指具有1
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6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。
[0015]C1
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C6烷氧基是指C1
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C6烷基与氧原子相连后的基团。
[0016]卤素的含义是指卤素元素，可为F、Cl、Br和I。
[0017]卤代C1
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C6烷基的含义是指被卤素取代的C1
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C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基等。
[0018]本专利技术的制备方法中，将上述各原料一起混合后进行反应，反应进程为：吡啶烯酮亚胺盐在银化合物催化下脱去一分子2,6
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二甲基吡啶，生成了与银络合的烯酮亚胺；接着环己烯酮胺对烯酮亚胺发生亲核加成反应，进一步发生分子内环加成反应，即可得到所述的(Ⅰ)和(Ⅱ)，互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺。
[0019]本专利技术的反应机理如下：
[0020][0021]具体为：在银催化剂作用下，吡啶烯酮亚胺盐脱去一分子2,6
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二甲基吡啶，生成了与银络合的烯酮亚胺中间体A；接着环己烯酮胺氮孤对电子对烯酮亚胺发生氮杂Michael加成反应，生成中间体B；同时，体系中的2,6
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二甲基吡啶作为有机碱，对中间体B的季铵盐氮
进行攫氢，失去一个质子，生成中间体C；中间体C进一步发生分子内环化反应，分别经过两种稳定的过渡态TS1和TS2，即可得到所述的互为非对映异构体的氢化吲哚亚胺(Ⅰ)和(Ⅱ)。
[0022]进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、腈类化合物、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、1,2
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二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺和N
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甲基吡咯烷酮中的任意一种；优选为氯代烷烃类化合物，最优选为1,2
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二氯乙烷。
[0023]进一步地，所述催化剂为银化合物；所述银化合物为氧化银、甲磺酸银、乙酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氯化银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银、碳酸银、四氟硼酸银、磷酸银中的任意一种；优选为氧化银、甲磺酸银或三氟乙酸银，最优选为三氟乙酸银。
[0024]进一步地，所述环己烯酮胺类化合物和所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0025]进一步地，所述环己烯酮胺类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.02～0.3)。
[0026]进一步地，所述环己烯酮胺类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氢化吲哚亚胺非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将环己烯酮胺类化合物和吡啶烯酮亚胺盐类化合物加入到有机溶剂中，在催化剂的作用下进行反应，制得氢化吲哚亚胺非对映异构体；所述环己烯酮胺类化合物的结构式如式(Ⅲ)所示；所述吡啶烯酮亚胺盐类化合物的结构式如式(Ⅳ)所示；所述氢化吲哚亚胺非对映异构体的结构式如式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R1选自苯基、取代苯基、C1
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C6烷基中的任意一种；R2选自苄基、取代苄基、芳杂环、C1
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C6烷基中的任意一种；R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、C1
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C6烷氧基中的任意一种；R4选自苯基、取代苯基、C1
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C6烷基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、腈类化合物、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、1,2
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二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺和N
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甲基吡咯烷酮中的任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨忠涛，陈孝东，何月玲，杨渭光，戚怡，罗小玲，罗辉，
申请(专利权)人：广东湛江海洋医药研究院，
类型：发明
国别省市：