一种一步合成TMC-205的方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，公开了一种一步合成TMC

【技术实现步骤摘要】
一种一步合成TMC
‑
205的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，尤其涉及一种一步合成TMC
‑
205的方法。

技术介绍

[0002]2001年，TMC
‑
205是由日本科学家Masaaki Sakurai等由一种未鉴定的真菌菌株TC 1630的次级代谢产物中分离得到的，生物活性测试表明，TMC
‑
205显示出对多种人类癌细胞系的抗增殖活性，并且还激活了SV40启动子。Kazunori Koide课题组在2014年首次完成了TMC
‑
205的全合成工作。合成路线见图3。
[0003]该合成路线中，Kazunori Koide课题组以6
‑
溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel
‑
Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物2；然后利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基得到化合物3；紧接着利用(三甲硅烷)重氮甲烷TMSCHN2与羧基反应生成羧酸酯得到化合物4；化合物4在零价钯配合物和碱作用下，6
‑
溴吲哚
‑
3羧酸酯与异戊二烯基硼酸酯通过Suzuki
‑
Miyaura偶联反应在吲哚环6位引入异戊二烯基团得到化合物5；最后在氢氧化钠水解和硫酸氢钾中和作用下得到TMC
‑
205。(五步反应，总产率64％)。此方法需要独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3<br/>‑
羧基(见图4)。
[0004]Kazunori Koide课题组最初的想法是以6
‑
溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel
‑
Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基；第二步利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基，然后以羧酸底物与异戊烯基硼酸酯通过Suzuki
‑
Miyaura偶联得到目标产物，但没有成功(见图5)。
[0005]合成路线2失败后，Kazunori Koide课题组又尝试以羧酸底物与异戊烯基有机锡化合物通过Stille偶联合成目标产物，但产率只有10％。纵观这三条路线，只有第一条路线(最长路线)取得成功，但此方法需要独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3
‑
羧基。
[0006]以上三条合成路线通过采用Friedel
‑
Crafts酰基化，酯化(使用TMSCHN2)和Suzuki
‑
Miyaura偶联作为关键步骤，通过5步反应以64％的总收率得到了TMC
‑
205(见图6)。此外，第一条路线还具有固有的局限性，例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)。因此，先前的合成方法很复杂，对于其它的类似底物不具有通用性。为了更好地测试其生物活性，急需开发一条简捷高效的合成路线。
[0007]通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有路线要求苛刻的反应条件以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)等的使用，步骤繁琐，总产率低，原子经济性不好，以及Pinnick
‑
oxidation反应在工业生产中的缺陷。
[0008]解决以上问题及缺陷的难度为：
[0009]1、如何高产率的使反应在酸性基团存在下Heck反应的发生。
[0010]2、如何一步绿色、经济、高效的完成Heck反应的偶联、消除。
[0011]解决以上问题及缺陷的意义为：
[0012]实现了在酸性基团存在下无保护基状态碱参与的反应。
[0013]避免了有毒试剂的使用，以及Pinnick
‑
oxidation反应在工业生产中的缺陷，实现了在合成中的绿色经济高效反应。

技术实现思路

[0014]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种一步合成TMC
‑
205的方法。
[0015]本专利技术是这样实现的，一种一步合成TMC
‑
205的方法，所述一步合成TMC
‑
205的方法以6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸5与2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
醇2在钯催化剂参与下发生Heck反应并脱出三级羟基以75％的产率得到TMC
‑
205。
[0016]进一步，所述TMC
‑
205的合成路线为：
[0017][0018]进一步，所述一步合成TMC
‑
205的方法包括以下步骤：
[0019]步骤一，磁力搅拌并氮气保护下于封管中依次投入6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三正丙胺和1,1
‑
二甲基烯丙醇；
[0020]步骤二，将封管密封并置于油浴中进行反应，将反应混合物冷却至室温后，将反应粗产物通过硅胶短柱过滤，并用乙酸乙酯洗涤；
[0021]步骤三，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；
[0022]步骤四，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯获得目标化合物。
[0023]进一步，所述步骤一中的6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸为0.208mmol，所述醋酸钯为0.0208mmol，所述三(邻甲基苯基)磷为0.052mmol，所述2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚为0.0208mmol，所述N,N
‑
二甲基甲酰胺为1.1mL，所述三正丙胺为0.166mmol，所述1,1
‑
二甲基烯丙醇为0.936mmol。
[0024]进一步，所述步骤一中的溶剂可替换为N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、苯、1,2
‑
二氯乙烷、氯代苯、乙腈或N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种。
[0025]所述醋酸钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯
‑
氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯或氯化钯中的任意一种。
[0026]所述三(邻甲基苯基)磷可替换为三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽、双(2
‑
二苯基磷苯基)醚或三(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一步合成TMC
‑
205的方法，其特征在于，所述一步合成TMC
‑
205的方法以6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸5与2
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
醇2在钯催化剂参与下发生Heck反应并脱出三级羟基以75％的产率得到TMC
‑
205。2.如权利要求1所述一步合成TMC
‑
205的方法，其特征在于，所述TMC
‑
205的合成路线为：3.如权利要求1所述一步合成TMC
‑
205的方法，其特征在于，所述一步合成TMC
‑
205的方法包括以下步骤：步骤一，磁力搅拌并氮气保护下于封管中依次投入6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三正丙胺和1,1
‑
二甲基烯丙醇；步骤二，将封管密封并置于油浴中进行反应，将反应混合物冷却至室温后，将反应粗产物通过硅胶短柱过滤，并用乙酸乙酯洗涤；步骤三，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；步骤四，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯获得目标化合物。4.如权利要求3所述一步合成TMC
‑
205的方法，其特征在于，所述步骤一中的6
‑
溴吲哚
‑3‑
甲酸为0.208mmol，所述醋酸钯为0.0208mmol，所述三(邻甲基苯基)磷为0.052mmol，所述2,6
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基苯酚为0.0208mmol，所述N,N
‑
二甲基甲酰胺为1.1mL，所述三正丙胺为0.166mmol，所述1,1
‑
二甲基烯丙醇为0.936mmol。5.如权利要求3所述一步合成TMC
‑
205的方法，其特征在于，所述步骤一中的溶剂可替换为N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、苯、1,2
‑
二氯乙烷、氯代苯、乙腈或N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种；所述醋酸钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯
‑
氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：江世智，雷婷，白梦娇，
申请(专利权)人：大理大学，
类型：发明
国别省市：