作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基亚甲基芳族化合物制造技术

描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如本文中定义。还描述了包含它们的药物组合物和使用它们的方法。们的药物组合物和使用它们的方法。们的药物组合物和使用它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基亚甲基芳族化合物
[0001]本申请要求2019年10月7日提交的美国临时申请号62/911,653的权益和优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本专利公开内容含有受版权保护的材料。版权所有者不反对以传真方式复制出现在美国专利商标局专利文件或记录中的专利文献或专利公开内容，但在其它方面保留任何和所有版权。
[0003]通过引用并入本文引用的所有文献通过引用以其整体并入本文。
专利

[0004]本专利技术总体上涉及药物科学领域。更具体地，本专利技术涉及可作为钾通道阻滞剂用作药物的化合物和组合物。
[0005]背景电压门控Kv1.3钾(K
+
)通道在淋巴细胞(T和B淋巴细胞)、中枢神经系统和其它组织中表达，并调节大量生理过程诸如神经递质释放、心率、胰岛素分泌和神经元兴奋性。Kv1.3通道可以调节膜电位，并从而间接影响人效应记忆性T细胞中的钙信号传递。效应记忆性T细胞是几种病况的介质，所述病况包括多发性硬化、I型糖尿病、银屑病、脊柱炎、牙周炎和类风湿性关节炎。在激活后，效应记忆性T细胞增加Kv1.3通道的表达。在人B细胞中，原初和早期记忆性B细胞在静止时表达少量的Kv1.3通道。相反，类别转换的记忆性B细胞表达大量的Kv1.3通道。此外，Kv1.3通道促进T
‑
细胞受体介导的细胞活化、基因转录和增殖所需的钙稳态(Panyi, G., 等人, 2004, Trends Immunol., 565
‑
569)。效应记忆性T细胞中的Kv1.3通道的阻断抑制如钙信号传递、细胞因子产生（干扰素
‑
γ、白介素2）和细胞增殖等活性。
[0006]自身免疫性疾病是由身体自身免疫系统攻击造成的组织损伤引起的一系列病症。这样的病症可能影响单个器官，如在多发性硬化和I型糖尿病中，或可能累及多个器官，如在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的情况下。治疗通常是姑息性的，使用抗炎和免疫抑制药物，所述药物可能具有严重的副作用。对更有效疗法的需求已经导致寻找可以选择性地抑制效应记忆性T细胞功能的药物，所述效应记忆性T细胞功能已知与自身免疫性疾病的病因有关。这些抑制剂被认为能够在不损害保护性免疫应答的情况下改善自身免疫性疾病症状。效应记忆性T细胞(TEM)表达大量的Kv1.3通道，并依赖这些通道发挥其功能。在体内，Kv1.3通道阻滞剂麻痹在炎症部位处的TEM，并防止它们在发炎组织中重新激活。Kv1.3通道阻滞剂不影响在淋巴结内原初和中央记忆性T细胞的运动。通过选择性地阻断Kv1.3通道来抑制这些细胞的功能，为在最小副作用的情况下有效治疗自身免疫性疾病提供了可能性。
[0007]多发性硬化(MS)是由对中枢神经系统(CNS)的自身免疫性损伤造成。症状包括肌无力和麻痹，其严重影响患者的生活质量。MS进展迅速且不可以预测，并最终导致死亡。Kv1.3通道也在来自MS患者的自体反应性效应记忆性T细胞中高度表达(Wulff H., 等人, 2003, J. Clin. Invest., 1703
‑
1713；Rus H., 等人, 2005, PNAS, 11094
‑
11099)。已经
使用Kv1.3通道阻滞剂成功治疗多发性硬化的动物模型。
[0008]因此，作为选择性Kv1.3通道阻滞剂的化合物是作为免疫抑制剂或免疫系统调节剂的潜在治疗剂。Kv1.3通道也被认为是用于治疗肥胖和用于增强2型糖尿病患者中的外周胰岛素敏感性的治疗靶标。这些化合物还可以用于预防移植排斥和治疗免疫学（例如，自身免疫）病症和炎症性病症。
[0009]肾小管间质纤维化是肾实质上的进行性结缔组织沉积，导致肾功能恶化并涉及慢性肾脏疾病、慢性肾衰竭、肾炎和肾小球炎症的病理学，并且是末期肾衰竭的常见病因。淋巴细胞中Kv1.3通道的过表达可以促进其增殖，导致慢性炎症和细胞免疫的过度刺激，它们涉及这些肾疾病的潜在病理学并且是肾小管间质纤维化的进展的促成因素。淋巴细胞Kv1.3通道电流的抑制会抑制肾脏淋巴细胞的增殖并改善肾纤维化的进展(Kazama I., 等人, 2015, Mediators Inflamm., 1
‑
12)。
[0010]Kv1.3通道还在肠胃失调（gastroenterological disorder）中发挥作用，所述肠胃失调包括炎症性肠病（IBD）诸如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩氏病。溃疡性结肠炎是一种以过度的T细胞浸润和细胞因子产生为特征的慢性IBD。溃疡性结肠炎会损害生活质量，并会导致危及生命的并发症。已经将UC患者的发炎粘膜中CD4和CD8阳性T细胞中的高Kv1.3通道水平与活动性UC中促炎化合物的产生相关联。Kv1.3通道被认为充当疾病活性的标志物，且药理学阻断可能构成UC中一种新的免疫抑制策略。目前的UC治疗方案（包括皮质类固醇、水杨酸盐和抗
‑
TNF
‑
α试剂）对于许多患者来说是不够的(Hansen L.K., 等人, 2014, J. Crohns Colitis, 1378
‑
1391)。克罗恩氏病是一种类型的IBD，其可能影响胃肠道的任何部位。克罗恩氏病被认为是由通常安全的细菌引发的由于T细胞驱动过程引起的肠道炎症的结果。因此，Kv1.3通道抑制可以用于治疗克罗恩氏病。
[0011]除了T细胞外，Kv1.3通道也在小神经胶质细胞中表达，其中该通道涉及炎症性细胞因子和一氧化氮产生以及涉及小神经胶质细胞介导的神经元杀伤。在人类中，已经在阿尔茨海默氏病患者的额皮质的小神经胶质细胞中和多发性硬化脑损伤的CD68
+ 细胞上发现了强Kv1.3通道表达。已表明，Kv1.3通道阻滞剂可能能够优先靶向有害的促炎小神经胶质细胞功能。Kv1.3通道在梗塞的啮齿动物和人脑中的活化小神经胶质细胞上表达。从梗塞的脑半球急性分离的小神经胶质细胞中观察到比从中风的小鼠模型的对侧脑半球分离的小神经胶质细胞中更高的Kv1.3通道电流密度(Chen Y.J., 等人, 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147
‑
161)。
[0012]Kv1.3通道的表达在人阿尔茨海默氏病脑的小神经胶质细胞中升高，表明Kv1.3通道是阿尔茨海默氏病中的病理学上有关的小神经胶质细胞靶标(Rangaraju S., 等人, 2015, J. Alzheimers Dis., 797
‑
808)。可溶性AβO增强小神经胶质细胞Kv1.3通道活性。AβO诱导的小神经胶质细胞促炎活化和神经毒性需要Kv1.3通道。Kv1.3通道表达/活性在转基因阿尔茨海默氏病动物和人阿尔茨海默氏病脑中上调。小神经胶质细胞Kv1.3通道的药理学靶向可以在APP/PS1小鼠中影响海马突触可塑性并减少淀粉样沉积。因此，Kv1.3通道可能是阿尔茨海默氏病的治疗靶标。
[0013]Kv1.3通道阻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R9、(CR6R7)
n3
NR
a
SO2R9、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)(CR6R7)
n3
OR
b
、(CR6R7)
n3
CONR
a
R9、(CR6R7)
n3
SO2NR
a
R9、(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
(C=O)R9、(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
SO2R9、或含有N且任选地被1
‑
5个R5取代的杂芳基；Z是OR
a
、NR
a
R
b
或NR
b
(C=O)R
a
；X1、X2和X3每次出现独立地是H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；或者，X2和X3和它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的5
‑
或6
‑
元芳基；R1和R2各自独立地是H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、(CR6R7)
n3
OR
a
、(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R
b
或(CR6R7)
n3
CONR
a
R
b
；R3每次出现独立地是H、卤素或烷基；R4每次出现独立地是CN、(CR6R7)
n3
OR
a
、(CR6R7)
n3
COOR
a
、(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R
b
、(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
SO2NR
a
R
b
或任选地被取代的含有1
‑
3个各自选自N、O和S的杂原子的杂环；R5每次出现独立地是H、卤素、烷基、环烷基、任选地被取代的饱和杂环、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、CN、CF3、OCF3、氧代、OR
a
、(CR6R7)
n3
OR
a
、(C=O)R
b
、(C=O)OR
b
、SO2R
a
、(C=O)(CR6R7)
n3
OR
b
、(C=O)(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
SO2R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)NR
a
R
b
或(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
R
b
；或两个R5基团与它们所连接的碳或氮原子一起形成3
‑
7元任选地被取代的饱和或芳族碳环或杂环；R6和R7每次出现独立地是H、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R
a
和R
b
每次出现独立地是H、烷基、烯基、环烷基、任选地被取代的饱和杂环、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；或者，R
a
和R
b
与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0
‑
3个各自选自N、O和S的额外杂原子；在适用时，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R
a
和R
b
中的烷基、环烷基、螺烷基、二环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、
‑
(CH2)0‑2OR8、N(R8)2、(C=O)R8、(C=O)N(R8)2和氧代，在化合价允许的情况下；R8每次出现独立地是H、烷基或任选地被取代的杂环；或者，两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0
‑
3个各自选自N、O和S
的额外杂原子；R9每次出现独立地是H、烷基、环烷基、
‑
(CH2)1‑2OR8或任选地被取代的包含1
‑
3个各自选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、OR8、
‑
(CH2)0‑2OR8、
‑
(C=O)(CH2)0‑2OR8、N(R8)2、(C=O)(CH2)0‑2N(R8)2和氧代，在化合价允许的情况下；n1是1
‑
3的整数，在化合价允许的情况下；n2是0
‑
3的整数，在化合价允许的情况下；且n3每次出现独立地是0
‑
4的整数。2.权利要求1所述的化合物，其中A是。3.权利要求1所述的化合物，其中A是含有N且任选地被1
‑
5个R5取代的杂芳基。4.权利要求3所述的化合物，其中A具有选自下组的结构：其中A具有选自下组的结构：其中A具有选自下组的结构：；其中n5是0
‑
3的整数，在化合价允许的情况下。5.权利要求3所述的化合物，其中A具有选自下组的结构：其中A具有选自下组的结构：，其中n5是0
‑
3的整数，在化合价允许的情况下。6.权利要求3所述的化合物，其中A具有选自下组的结构：，其中n5是0
‑
3的整数，在化合价允许的情况下。7.权利要求1所述的化合物，其中A是(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R9、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)(CR6R7)
n3
OR
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
SO2R9、(CR6R7)
n3
CONR
a
R9、(CR6R7)
n3
SO2NR
a
R9、(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
(C=O)R9或(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
SO2R9。8.权利要求7所述的化合物，其中A是(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R9、(CR6R7)
n3
NR
a
SO2R9、(CR6R7)
n3
CONR
a
R9、(CR6R7) n3
SO2NR
a
R9、(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
(C=O)R9或(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
SO2R9。9.权利要求7所述的化合物，其中A是(CR6R7)
n3
NR
a
R
b
、(CR6R7)
n3
NR
a
(C=O)R9、(CR6R7)
n3
NR
a
SO2R9、(CR6R7)
n3
CONR
a
R9、(CR6R7)
n3
SO2NR
a
R
9、
或(CR6R7)
n3
(C=O)NR
a
(C=O)R9。10.权利要求7所述的化合物，其中A是
‑
(CH2)0‑2NR
a
C=O(CH2)1‑2OR
b
、
‑
(CH2)0‑2NR
a
(C=O)R9或
‑
(CH2)0‑2(C=O)NR
a
R9。11.权利要求7所述的化合物，其中R9是
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、、、、、、、、、、、、、、、、、、。12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia的结构，其中R1每次出现独立地是H、NH2、OH、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；W每次出现独立地是不存在、CH2、C=O或CH2C=O；且R
10
和R
11
各自独立地是H、烷基、
‑
(CH2)0‑2OR8、(C=O)R9、SO2R9、芳基、杂芳基、杂环；或者，R
10
和R
11
与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环，所述杂环包含所述氮原子和0
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：D，
类型：发明
国别省市：