产生血清素的细菌制造技术

本发明专利技术涉及通过在需氧条件下在包含色氨酸的培养基中培养产生乳酸的细菌菌株的细菌，选择用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的细菌菌株。检测在所述培养基中由产生乳酸的细菌菌株的细菌产生的任何血清素，和如果在培养基中检测到血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】产生血清素的细菌


[0001]本专利技术一般性涉及产生乳酸的细菌，并且特别是涉及筛选这样的产生乳酸的细菌用于产生血清素，以及这样的产生乳酸的细菌在治疗血清素缺乏和在治疗与血清素缺乏相关的病症和疾病中的用途。

技术介绍

[0002]已经充分确立，宿主与肠微生物之间的相互作用是宿主健康和幸福的基础。肠微生物群产生代谢物，其为宿主提供营养，但也可以涉及免疫应答和宿主免疫系统的调节和发育。
[0003]乳杆菌和其它产生乳酸的细菌(例如双歧杆菌)通常用作各种类型的食品(例如酸奶)中的益生菌。这样的产生乳酸的细菌通过它们自身在肠生态系统内的定居，例如通过形成生物膜、通过竞争可利用的营养物和/或通过产生降低肠pH的特定物质，例如过氧化氢、细菌素和/或有机酸(包括乳酸和乙酸)，可以防止有害微生物的生长和定居。
[0004]血清素或5
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羟色胺(5
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HT)是由芳族氨基酸色氨酸合成的生物胺，其具有几种生理功能，包括在行为、血小板活化和凝血、肠转运、肠神经系统(ENS)成熟、发育、稳态和活性、肠免疫系统活性、能量代谢(禁食适应、脂肪组织的褐变和脂解、肝葡萄糖产生、胰岛素分泌)、肠
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脑轴活性和骨代谢和稳态方面的生理功能。在人类中，血清素主要存在于胃肠(GI)道、血小板和中枢神经系统(CNS)中。在哺乳动物细胞中，血清素的产生通过限速酶色氨酸羟化酶(TPH)实现，其产生5
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羟色氨酸(5
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HTP)。5
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HTP是血清素的直接前体，并通过芳族L
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氨基酸脱羧酶(AADC)转化成血清素。TPH有两种同种型；TPH1主要在外周组织中表达，而TPH2主要在脑(CNS)和ENS神经元中表达。TPH1是负责大部分内源性血清素产生的酶，并且该酶由胃肠道中高度特化的内分泌细胞(称为肠嗜铬(EC)细胞)表达。已经清楚地证明，肠微生物群涉及通过代谢信号传导至EC细胞来调节内源性宿主血清素产生。来自肠微生物群的代谢物(例如短链脂肪酸和次级胆汁酸)已经显示在小鼠EC细胞中诱导TPH1的表达，并且相应地，内源性产生的血清素的水平直接由这些细菌调节。因此，与具有常规微生物群的常规定居的对照动物相比，在不存在微生物定居的情况下饲养的小鼠中(例如在无菌(GF)小鼠中)血清的血清素水平显著降低。
[0005]当身体没有足够的血清素时，发生血清素缺乏，这可能由于若干原因而发生。肠内或其余体内局部的血清素缺乏可能引起病理状况，包括抑郁、焦虑、强迫症、肠易激综合征、心血管疾病、骨质疏松、胃肠运动异常、血小板聚集异常、血小板活化异常和免疫应答异常。因此，血清素缺乏存在健康风险。已经开发了各种药物来治疗血清素缺乏，例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和单胺氧化酶(MAO)抑制剂。然而，这些药物通常或多或少伴随严重的副作用，例如腹泻、便秘、失眠、头晕和口干。此外，这些药物不适合每个人，并且例如孕妇，当母乳喂养时，当人年龄小于18岁时，当人患有糖尿病、癫痫或肾病时不应服用SSRI。此外，SSRI和MAO抑制剂两者都可能与其它药物(例如止痛药、其它抗抑郁药以及感冒和过敏性药物)相互作用，并且可能因此引起严重的有害反应。MAO抑制剂还可以与许多食物和饮
料相互作用，引起危险的高血压。这些特征使得已知的血清素缺乏药物不适合于大的患者群，并因此非常需要提供血清素缺乏或血清素缺乏相关的病症的替代性有效治疗，而没有或几乎没有副作用。
[0006]总之，需要可以增加患有血清素缺乏的患者中的血清素水平并且可以用于治疗血清素缺乏和与血清素缺乏相关的疾病或病症的安全方法。

技术实现思路

[0007]一般的目的是筛选用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的产生乳酸的细菌菌株。
[0008]特别的目的是筛选能够在胃肠道内、在肠的更氧合的生态位(niche)中(例如靠近粘膜)局部产生血清素的产生乳酸的细菌菌株。
[0009]这些和其它目的通过本文公开的实施方案来满足。
[0010]本专利技术在独立权利要求中限定。本专利技术的其它实施方案在从属权利要求中限定。
[0011]实施方案的一方面涉及用于选择用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的细菌菌株的方法。所述方法包括在需氧条件下在包含色氨酸的培养基中培养产生乳酸的细菌菌株的细菌。所述方法还包括检测在所述培养基或其样品中由所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌产生的任何血清素。所述方法进一步包括如果在所述培养基或其样品中检测到血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。
[0012]实施方案的另一方面涉及用于选择用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的细菌菌株的方法。所述方法包括用产生乳酸的细菌菌株的细菌喂养无菌Tph1
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受试者。所述方法还包括检测在从所述无菌Tph1
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受试者获取的身体样品中由所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌产生的任何血清素。所述方法进一步包括如果在所述身体样品中检测到血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。
[0013]实施方案的另一方面涉及产生乳酸的细菌菌株，其能够在需氧条件下产生并细胞外释放血清素，用于治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病。
[0014]实施方案的其它方面涉及粘膜乳杆菌(Lactobacillus mucosae) DSM 33291、粘膜乳杆菌DSM 33292、粘膜乳杆菌DSM 33293、粘膜乳杆菌DSM 33661、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri) DSM 33509、罗伊氏乳杆菌DSM 33632、罗伊氏乳杆菌DSM 33633、罗伊氏乳杆菌DSM 33634、罗伊氏乳杆菌DSM 33635、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum) DSM 33295和植物乳杆菌DSM 33662及其作为药物和用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的用途。
[0015]根据实施方案选择的产生乳酸的细菌菌株可以在哺乳动物的胃肠系统中产生血清素。特别地，根据本专利技术选择的产生乳酸的细菌菌株能够在肠的更氧合的生态位的条件下产生血清素，例如靠近肠的上皮内衬，在那里表达血清素受体和/或血清素转运蛋白(SERT)，并且也在那里定位肠内分泌细胞，例如肠嗜铬细胞。这种微生物产生的血清素是生物活性的，并且在胃肠道内局部起作用，但也可能在胃肠道系统的外周起作用。因此，由肠细菌菌株产生的血清素可以用于治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾
病。
附图说明
[0016]结合附图，通过参考以下描述，可以最好地理解实施方案及其进一步的目的和优点，其中：图1。产生乳酸的细菌菌株的血清素产生的评估。(A)在色氨酸修饰的脱羧酶(DECT)肉汤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于选择用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的细菌菌株的方法，所述方法包括：在需氧条件下在包含色氨酸的培养基中培养(S1)产生乳酸的细菌菌株的细菌；检测(S2)在所述培养基或其样品中由所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌产生的任何血清素；和如果在所述培养基或其样品中检测到血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择(S3)为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述培养基包含色氨酸和碳源。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中选择(S3)所述产生乳酸的细菌菌株包括如果在所述培养基或其样品中检测到所述产生乳酸的细菌菌株能够产生血清素并细胞外释放血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择(S3)为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，进一步包括：在厌氧条件下在包含色氨酸的培养基中培养(S10)所述产生乳酸的细菌菌株的细菌；当在厌氧条件下培养时，检测(S11)在所述培养基或其样品中由所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌产生的任何血清素；和计算(S12)当在需氧条件下培养时在所述培养基或其样品中检测到的血清素的浓度与当在厌氧条件下培养时在所述培养基或其样品中检测到的血清素的浓度之间的比率，其中选择(S3)所述产生乳酸的细菌菌株包括如果所述比率等于或大于1.0，优选大于1.0，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择(S3)为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。5. 根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，进一步包括：确定(S15)所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌是否能够附着于肠粘液和/或是否能够粘附于胃肠粘膜，其中选择(S3)所述产生乳酸的细菌菌株包括如果在所述培养基或其样品中检测到血清素并且如果所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌能够附着于肠粘液和/或能够粘附于胃肠粘膜，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择(S3)为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。6.用于选择用于治疗血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病的细菌菌株的方法，所述方法包括：用产生乳酸的细菌菌株的细菌喂养(S20)无菌Tph1
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受试者；检测(S21)在从所述无菌Tph1
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受试者获取的身体样品中由所述产生乳酸的细菌菌株的所述细菌产生的任何血清素；和如果在所述身体样品中检测到血清素，则将所述产生乳酸的细菌菌株选择(S22)为在治疗受试者的血清素缺乏和/或与血清素缺乏相关的疾病中有效的。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述产生乳酸的细菌菌株是乳杆菌属(Lactobacillus)细菌菌株。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述乳杆菌属细菌菌株选自罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)细菌菌株、粘膜乳杆菌(L. mucosae)细菌菌株和植物乳杆菌(L. plantarum)细菌
菌株。9. 罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株DSM 33509，其优选冻干形式。10. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33509，其用作药物。11. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33509，其用于治疗血清素缺乏、与血清素缺乏相关的疾病。12. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33632，其优选冻干形式。13. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33632，其用作药物。14. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33632，其用于治疗血清素缺乏、与血清素缺乏相关的疾病。15. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33633，其优选冻干形式。16. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33633，其用作药物。17. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33633，其用于治疗血清素缺乏、与血清素缺乏相关的疾病。18. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33634，其优选冻干形式。19. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33634，其用作药物。20. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33634，其用于治疗血清素缺乏、与血清素缺乏相关的疾病。21. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33635，其优选冻干形式。22. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33635，其用作药物。23. 罗伊氏乳杆菌菌株DSM 33635，其用于治疗血清素缺乏、与血清素缺乏相关的疾病。24. 粘膜乳杆菌(Lactobacillus. mucosae)菌株DSM 3...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：拜奥加亚公司，
类型：发明
国别省市：