3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了由式I所示的新颖化合物：其中A0‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,5
‑
二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域。本专利技术涉及3,5
‑
二取代吡唑化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。

技术介绍

[0002]真核细胞的生长、增殖的过程是通过准确复制母细胞的遗传信息并通过染色体的有丝分裂产生两个相同的子细胞。这种细胞的增殖、分裂过程被称为细胞周期，包括了细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成的整个过程。细胞周期包括四个阶段：有丝分裂后的蛋白质，RNA等大量合成的G1期；DNA复制的S期；有丝分裂前的准备阶段G2期和细胞进行有丝分裂的M期。为了保证细胞内的遗传物质的完整性与准确性，细胞内有一套复杂而精密的信号通路来监测DNA损伤并作出相应的应答，如DNA修复、细胞周期检验点、细胞凋亡等，这套信号通路网络称为DNA损伤应答(DNA
‑
damage
‑
response,DDR)。
[0003]当DNA损伤发生时，细胞周期检验点会被激活：通过G1/S期检验点阻止细胞进入S期；通过Intra
‑
S期或S期检验点延迟S期进程；通过G2/M期检验点阻碍细胞进入有丝分裂(Lobrich M等,Nature reviews Cancer 2007,7(11):861
‑
869)。在应答DNA损伤反应的过程中，存在着一系列复杂的修复通路介导受损DNA的检测和修复，而细胞周期检测点激酶(CHK1和CHK2)则在DNA的损伤修复信号传导通路中起到了非常重要的作用。
[0004]CHK1蛋白属于丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白(Sanchez Y等,Science,1997,277(5331):1497
‑
1501)，是调控G2/M细胞周期检验点的ATR
‑
CHK1
‑
CDC25C损伤反应途径的核心组成部分。细胞在识别DNA损伤信号后激活ATR，磷酸化CHK1上的多个丝氨酸位点，将CHK1激活，活化的CHK1进一步磷酸化下游的CDC25，导致CDC25降解，从而阻止CDC25对CDK1和CDK2的活化作用，使CDK1和CDK2失活，进而阻止细胞周期进程，使细胞进行DNA修复而存活(Carrassa L等，Cell Cycle 2011,10(13):2121
‑
2128)。因此，靶向CHK1能干扰DNA损伤的修复，允许不可修复的DNA损伤累积并最终导致细胞的死亡。
[0005]CHK1蛋白激酶在乳腺癌、结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤中高表达。一些癌细胞对化疗和放疗及其它抗癌药物的不敏感或耐药，往往与CHK1的过度活化有关(Bao S等，Nature 2006,444(7120):756
‑
760)。通过解除CHK1对细胞周期检验点的阻滞作用进而促使肿瘤细胞凋亡的机制成为了目前肿瘤研究的热点，同时也是CHK1抑制剂的研究基础。
[0006]已有多种CHK1激酶抑制剂公开，例如，WO03/10444和WO2005/072733公开了作为CHK1激酶抑制剂的芳基/杂芳基脲化合物；WO02/070494、WO2006/021002、WO2006/105262和WO2006/014359公开了作为CHK1激酶抑制剂的取代的尿素化合物；WO2005/009435、WO2010/077758、WO2012/064548、WO2015/120390和WO2017/132928公开了作为CHK1激酶抑制剂的取代的吡唑化合物。
[0007]然而，仍需要可作为CHK1潜在抑制剂且对癌症治疗有益的新颖化合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供结构如式I、IIa、IIb、III和IV所示的新颖的3,5
‑
二取代吡唑化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，作为激酶抑制剂，特别是CHK1激酶抑制剂。
[0009]本专利技术还提供了包含有效量的式I、IIa、IIb、III和IV化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药的药用组合物，用来治疗癌症。
[0010]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
[0011]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
[0012]本专利技术也涉及到结构式I、IIa、IIb、III和IV的新颖化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药的制备方法。
具体实施方式
[0013]应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
[0014]本文所用“氢(H)”包括其同位素氘(D)和氚(T)。
[0015]本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1‑
C
10
烷基，优选C1‑
C6烷基。在某些实施方案中，烷基为C1‑
C4烷基。典型的C1‑
C
10
烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3
‑
戊基、己基和辛基。
[0016]本文所用“亚烷基”是指如上文所定义的烷基，其位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个其它化学基团。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
[0017]本文所用“烷氧基”指被上述C1‑
C
10
烷基、优选C1‑
C6烷基或C1‑
C4烷基取代的氧基，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基中的烷基可被任选取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基和羧基(包括其酯基)，所述氨基包括烷氨基和二烷氨基。
[0018]本文所述“氨基”可以
–
NR
′
R
″
表示，其中R
′
和R
″
各自独立为氢、可被任选取代的C1‑
C
10
烷基、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基、或可被任选取代的杂芳基；或者R
′
和R
″
一起与它们所连接的N形成可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个(如2、3个)另外的选自O、N和S的杂原子。优选的氨基包括NH2、以及R
′
和R
″
中至少有一个是C1‑
C6烷基的基团。
[0019]本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，含有6到14个碳原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：其中，A0、A1和A2各自独立选自N和CR
a
；R0选自氢、氰基、烷基、烷氧基或羰基，其中烷基、烷氧基或羰基可被任选取代；R1选自卤素、羟基或可被任选取代的烷氧基；R2‑
R4各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、羰基或酰氨基，其中烷基、烷氧基、羰基或酰氨基可被任选取代；R5选自氢、可被任选取代的烷基或可被任选取代的烷氧基；R6选自氢、卤素或可被任选取代的烷基；L是键、
‑
C(R
b
)2‑
、O、S或NR
b
；Z是键或亚烷基；Q是可被任选取代的杂环基；R
a
选自H、可被任选取代的烷基和卤素；R
b
各自独立为氢或可被任选取代的烷基。2.权利要求1的化合物，其中，A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3；R0是氰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R1是卤素、羟基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷氧基；R2‑
R4各自独立为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R5是氢；R6是氢；L是C1‑
C3亚烷基、O、S或NR
b
，优选的R
b
是氢或C1‑
C3烷基；Z为C1‑
C3亚烷基，更优选为亚甲基；Q为无取代的饱和的3
‑
7元杂环基，或被1
‑
2个任选取代的C1‑
C3烷基取代的饱和3
‑
7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。3.权利要求1的化合物，其为式IIa的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
其中，R0是氰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R1是卤素、羟基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷氧基；R2‑
R4各自独立为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；L是C1‑
C3亚烷基、O、S或NR
b
，其中R
b
是氢或C1‑
C3烷基；Z是键或亚烷基；Q是无取代的杂环基或可被任选取代的杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选地，Q为无取代的饱和的3
‑
7元杂环基，或被1
‑
2个任选取代的C1‑
C3烷基取代的饱和3
‑
7元杂环基；优选的Q包括如下基团：其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。4.权利要求1的化合物，其为式IIb的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：其中，R0是氰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R1是卤素、羟基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷氧基；R2‑
R4各自独立为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；L是C1‑
C3亚烷基、O、S或NR
b
，其中R
b
是氢或C1‑
C3烷基；Q为无取代的饱和的3
‑
7元杂环基，或被1
‑
2个任选取代的C1‑
C3烷基取代的饱和3
‑
7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选的Q选自：
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。5.权利要求1的化合物，其为式III的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：其中，R1是卤素、羟基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷氧基；R3是氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；Q为无取代的饱和的3
‑
7元杂环基，或被1
‑
2个任选取代的C1‑3烷基取代的饱和3
‑
7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选的Q选自：其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。6.权利要求1的化合物，其为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
其中，A0、A1、A2、R0‑
R6、L和Z如权利要求1中所述A3是CH或N；Q是3
‑
7元杂环基；R7选自卤素、羟基、氨基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；n为0
‑
3，优选0
‑
2。7.权利要求6的化合物，其中：A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3；R0是氰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R1是卤素、羟基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷氧基；R2‑
R4各自独立为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或卤代C1‑
C3烷基；R5是氢；R6是氢；L是C1‑
C3亚烷基、O、S或NR
b
，优选的R
b
是氢或C1‑
C3烷基；Z为C1‑
C3亚烷基，更优选为亚甲基；Q是无取代的饱和3
‑
7元杂环基；优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基；R7是C1‑
C3烷基；n是0
‑
2。8.权利要求6的化合物，其中：A0是N；A1是N；A2是CH；A3是CH；R0是氰基；R1是卤素、羟基或C1‑
C3烷氧基；R2是氢；R3是氢、卤素、C1‑
C3烷基或卤代C1‑
C3烷基；R4是氢；R5是氢；
R6是氢；L是O；Z为C1‑
C3亚烷基，更优选为亚甲基；环Q是无取代的饱和3
‑
7元杂环基，优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基；n是0。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)氰基吡啶；(R)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((4
‑
甲基吗啉
‑2‑
基)甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)吡嗪
‑2‑
胺；(S)
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑2‑
胺；(R)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌嗪
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((1
‑
甲基哌嗪
‑2‑
基)甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；5
‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑4‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吡咯烷
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(3
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(3
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑2‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；
(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
(吗啉
‑2‑
基甲氧基)
‑6‑
(三氟甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((吗啉
‑2‑
基甲基)氨基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(甲基(吗啉
‑2‑
基甲基)氨基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；5
‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑6‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)烟腈；(S)
‑6‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)哒嗪
‑3‑
甲腈；(S)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
胺；(S)
‑5‑
乙基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
胺；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)
‑6‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲腈；5
‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑4‑
基氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；5
‑
((5
‑
(2
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基甲氧基)
‑6‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((1
‑
甲基哌啶
‑3‑
基)甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(R)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑2‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
乙氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(2
‑
异丙氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；
(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(四氢吡咯
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基)苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)吡嗪
‑2‑
甲腈；(S)
‑5‑
((5
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，王晓珠，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：