杂环化合物制造技术

提供具有IRAK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物


[0001]本专利技术涉及具有白细胞介素1受体相关激酶M(interleukin
‑
1 receptor
‑
associated kinase
‑
M，IRAK
‑
M)蛋白质的分解诱导作用、期待对癌症、纤维化、感染病等的预防
·
治疗有用的杂环化合物和含有其的药品。

技术介绍

[0002]以基于病情相关蛋白质的减少而进行的治疗为目的，尝试过利用E3连接酶来诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体分解的化合物(有时称为Proteolysis Targeting Chimeras(PROTAC)或Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein(IAP)
‑
dependent Protein Eraser(SNIPER)等。)的开发(非专利文献1～9)。IRAK
‑
M是作为蛋白激酶的IRAK家族的1种，是不具有激酶活性的假激酶(非专利文献10)。IRAK
‑
M存在于除了TLR3以外的所有的Toll
‑
样受体(Toll
‑
like Receptor，TLR)的下游，是作为TLR/白细胞介素1(IL
‑
1)受体信号转导通路的负反馈调节因子在生物体内发挥功能的蛋白质(非专利文献11)。其表达局限于包括胆管上皮细胞、肺上皮细胞和肠道上皮细胞在内的一部分上皮细胞和免疫细胞、特别是骨髓细胞内进行表达。IRAK
‑
M通过在巨噬细胞、树状突细胞等先天免疫活性细胞中负向地控制TLR介导的炎性细胞因子的诱导信号，从而在内毒素耐受的诱导等免疫稳态维持中发挥重要的作用(非专利文献12)。据报道，IRAK
‑
M有助于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性免疫抑制细胞和树状突细胞等的免疫抑制，从而参与癌增殖(非专利文献13～15)。此外，报道了IRAK
‑
M在肺泡巨噬细胞中作用于其吞噬能力、对细菌的防御能力、胶原蛋白产生促进能力等，还与纤维化、哮喘、败血症后的二次感染、造血干细胞移植的感染性并发症(非专利文献16～18)等有关。因此，通过将作为E3连接酶的1种的X
‑
Linked Inhibitor of Apoptosis Protein(XIAP)结合物与IRAK
‑
M结合物用连接物连结而诱导IRAK
‑
M的分解的化合物可以成为癌症、纤维化、感染病和IRAK
‑
M蛋白质相关疾病的有希望的治疗药。
[0003]在专利文献1中报道了作为IRAK
‑
M蛋白质分解诱导剂的化合物。
[0004]在专利文献2、3中报道了作为IRAK(特别是IRAK
‑
4)蛋白质分解诱导剂的化合物。
[0005]在专利文献4～16中报道了利用IAP结合物来诱导蛋白质分解的化合物。
[0006]在专利文献17～20中报道了具有N
‑
(哌啶
‑4‑
基)噻吩并[3，2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺或N
‑
(哌啶
‑4‑
基)噻吩并[3，2
‑
b]吡啶
‑7‑
胺结构的化合物。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1：国际公开第2017/211924号
[0010]专利文献2：国际公开第2019/099926号
[0011]专利文献3：国际公开第2019/133531号
[0012]专利文献4∶国际公开第2018/066545号
[0013]专利文献5∶日本特开2013
‑
056837号公报
[0014]专利文献6∶国际公开第2016/169989号
[0015]专利文献7∶国际公开第2016/172134号
[0016]专利文献8∶国际公开第2017/011590号
[0017]专利文献9∶国际公开第2017/182418号
[0018]专利文献10：国际公开第2017/201449号
[0019]专利文献11：美国专利申请公开第2018/0118733号说明书
[0020]专利文献12：美国专利申请公开第2018/0134688号说明书
[0021]专利文献13：国际公开第2018/119448号
[0022]专利文献14：国际公开第2018/119357号
[0023]专利文献15：美国专利申请公开第2019/0119271号说明书
[0024]专利文献16：美国专利申请公开第2019/0175612号说明书
[0025]专利文献17：国际公开第2016/040330号
[0026]专利文献18：国际公开第2013/019966号
[0027]专利文献19：美国专利申请公开第2013/0040957号说明书
[0028]专利文献20：中国专利申请公开第103242341号公报
[0029]非专利文献
[0030]非专利文献1：Science，2017Mar 17；355(6330)：1163
‑
1167
[0031]非专利文献2：Cell Chem Biol，2018Jan 18；25(1)：67
‑
77.e3
[0032]非专利文献3：Cell Chem Biol，2017Sep 21；24(9)：1181
‑
1190
[0033]非专利文献4：ACS Chem Biol，2017Apr 21；12(4)：892
‑
898
[0034]非专利文献5：Cell Chem Biol，2018Jan 18；25(1)：78
‑
87.e5
[0035]非专利文献6：Nat Rev Drug Discov，2017Feb；16(2)：101
‑
114
[0036]非专利文献7：Nat Chem Biol，2015Aug；11(8)：611
‑7[0037]非专利文献8：Chemistry&Biology，2010，17(6)：551
‑
555
[0038]非专利文献9：Chembiochem，2005，6(1)：40
‑
46
[0039]非专利文献10：J Biol Chem，1999Jul 2；274(27)：19403
‑
19410
[0040]非专利文献11：Cell，2002Jul 26；110(2)：191
‑
202
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK
‑
M结合物(M)由下述式(II)表示，式(II)中，Y为CH或N，R
01
为H或Me，R
03
为以下的结构式所示的基团，在此，＊表示与O的键合位置，＊＊表示与A的键合位置，n为0～2的整数，A为以下的结构式所示的基团或＊
‑
SO2‑
＊，在此，R
05
各自独立地为氢原子或C1
‑
6烷基，R
04
为以下的结构式所示的任意的基团、任选被取代的C1
‑
6亚烷基、任选被取代的C3
‑
10亚环烷基、任选被取代的C6
‑
14亚芳基或键结键，在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，箭头表示对于连接物(L)的键。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK
‑
M结合物(M)由下述式(III)表示，
式(III)中，Y为CH或N，R
01
为H或Me，A
01
为以下的结构式所示的基团或＊
‑
SO2‑
＊，在此，R
05
各自独立地为氢原子或C1
‑
6烷基，R
11
为以下的结构式所示的任意的基团，在此，＊表示与A
01
的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，箭头表示对于连接物(L)的键。4.根据权利要求2所述的化合物，其中，IRAK
‑
M结合物(M)为由选自以下化合物中的化合物衍生的1价的基团，5
‑
((4
‑
(噻吩并[3，2
‑
b]吡啶
‑7‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)异噁唑
‑3‑
醇、5
‑
((4
‑
((2
‑
甲基噻吩并[3，2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)异噁唑
‑3‑
醇、1
‑
甲基
‑5‑
((4
‑
(噻吩并[3，2
‑
b]吡啶
‑7‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
醇、以及4
‑
((4
‑
(噻吩并[3，2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)磺酰基)苯酚。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为任选包含杂原子的具有5
‑
20个碳原子的基团。6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊
‑
(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t
‑
＊或键结键，在此，＊表示对于IRAK
‑
M结合物(M)的键，n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1
‑
6烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，式(IV)中，R
01
、R
02
、R
03
、R
04
、R
05
、R
06
、R
07
和R
08
各自独立地表示氢原子或任选相互形成环的C1
‑
6烷基，D为下述式(V)或下述式(VI)，式(V)中，m表示0～2的整数，n表示0～2的整数，W
11
表示亚甲基、二氟亚甲基、O、S、SO、SO2或NR，在此，R表示氢原子、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷基
‑
羰基、C6
‑
14芳基
‑
羰基或C1
‑
6烷基磺酰基，T表示任选被卤代的C1
‑
3烷基，式(VI)中，Q表示氧原子、式
‑
NR
21
‑
或键结键，式
‑
NR
21
‑
中的R
21
表示氢原子、或C1
‑
6烷基、任选与P一起形成环的C1
‑
6烷基，P表示氢原子、C1
‑
6烷基、或与连接物(L)的键，该与连接物(L)的键包括与Q一起形成环且键合于连接物(L)的键，E为下述式(VII)或下述式(VIII)，
式(VII)中的R
21
、R
22
、R
23
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、或任选被取代的氨基甲酰基，R
25
、R
26
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、任选被取代的氨基甲酰基、或对于连接物(L)的键，R
24
表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R
24
、R
25
或R
26
中的任一者，式(VIII)中的R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、或任选被取代的氨基甲酰基，R表示氢原子、C1
‑
6烷基、或对于连接物(L)的键，D或E中的任一者与连接物(L)键合。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，式(IV)中，R
01
、R
02
、R
03
、R
04
、R
05
、R
06
、R
07
和R
08
各自独立地表示氢原子或甲基，D为下述式(V
‑
1)或下述式(VI
‑
1)，
式(V
‑
1)中，W
11
表示亚甲基或二氟亚甲基，式(VI
‑
1)中，Q表示对于连接物(L)的键，E为下述式(VII)或下述式(VIII)，式(VII)中的R
21
、R
22
、R
23
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、或C1
‑
6烷氧基，R
25
、R
26
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、或对于连接物(L)的键，R
24
表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R
24
、R
25
或R
26
中的任一者，式(VIII)中的R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1
‑
6烷基，R表示氢原子、C1
‑
6烷基、或对于连接物(L)的键，D或E中的任一者与连接物(L)键合。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述IRAK
‑
M结合物(M)
由下述式(III)表示，式(III)中，Y为CH或N，R
01
为H或Me，A
01
为＊
‑
CH2‑
＊或＊
‑
SO2‑
＊，R
11
表示以下的结构式所示的任意的基团，在此，＊表示与A的键合位置，＊＊表示与连接物的键合位置，箭头表示对于连接物(L)的键，连接物(L)为以下所述的结构式所示的基团、＊
‑
(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t
‑
＊或键结键，在此，＊表示对于IRAK
‑
M结合物(M)的键，n为1～5的自然数，m为0、1或2，s为0或1，t为0或1，R表示氢原子或C1
‑
6烷基，E3连接酶结合物(E)由下述式(IV)表示，式(IV)中，R
01
、R
02
、R
03
、R
04
、R
05
、R
06
、R
07
和R
08
各自独立地表示氢原子或甲基，D为下述式(V
‑
2)或下述式(VI
‑
1)，
式(VI
‑
1)中，Q表示对于连接物(L)的键，E为下述式(VII)或下述式(VIII)，式(VII)中的R
21
、R
22
、R
23
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、或C1
‑
6烷氧基，R
25
、R
26
各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1
‑
6烷基、或对于连接物(L)的键，R
24
表示氢原子、甲基、或对于连接物(L)的键；其中，对于连接物(L)的键为R
24
、R
25
或R
26
中的任一者，式(VIII)中的R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
各自独立地表示氢原子、卤素原子、或C1
‑
6烷基，R表示氢原子或对于连接物(L)的键，D或E中的任一者与连接物(L)键合。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下的化合物1～11，化合物1：2
‑
(4
‑
((S)
‑2‑
环己基
‑2‑
((S)
‑2‑
(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
5，6
‑
二氟
‑
N，1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：富成祐介，远又庆英，蒲香苗，北本直美，
申请(专利权)人：日商泛美克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：