葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，本发明专利技术提供了葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移药物中的应用。本发明专利技术提供的4

Application of puerarin derivatives in the preparation of drugs to prevent tumor metastasis induced by circulating tumor cells

【技术实现步骤摘要】
葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移药物中的应用。

技术介绍

[0002]今天的智能数据时代，局部肿瘤可以精准切除，但是肿瘤全身转移后无法手术切除。肿瘤转移仍然是全球肿瘤死亡率高居不下的最主要原因，是全球人口健康、医保支出、家庭和谐稳定的重大挑战。2020年，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（The International Agency for Research on Cancer；IARC)报道，全球癌症死亡率近1000万。由于肿瘤广普筛查工作的推进，肿瘤的早诊、早治率大大提高了，尤其是乳腺癌的提前诊断。因此手术时患者处于未转移早期的人数大大增加。但是，手术切除后3
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5年由循环肿瘤细胞（circulating tumor cells；CTC）导致的全身各器官转移还是极难治愈，抗癌药无法逆转肿瘤已经转移患者的死亡或代价极其高昂。
[0003]传统的抗癌药主要产生细胞毒性作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。抗癌药对肿瘤转移早期的极少数CTC黏附、迁移、侵袭及上皮间质转换等转移过程没有任何抑制效果。一些抗癌药如紫杉醇、顺铂、阿霉素等的长期临床试验表明，细胞毒类抗癌药由于其毒副作用造成了“杀敌1000，自伤800”的不良后果。上世纪90年代的肿瘤基因疗法也因为致命的毒副作用而被叫停。靶向药物的研发从一开始就强调某个靶点的重要性（如EGFR、Kras）却忽视了单一靶点与其它靶点的网络连带关系和效应而引发的副作用。有些“抗癌药”还引起肿瘤转移。据临床统计，今天95%以上的早期结肠癌患者都采取手术切除肿瘤的方式，17%的晚期患者放弃了所有的治疗，因为肿瘤全身转移以后的药物化疗是无效的。
[0004]现在已经清楚肿瘤转移的根源是CTC及其代谢产物。正常人血中白细胞数量4
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10
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106/mL，红细胞数量3.8
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5.5
×
109/mL，而CTC仅有1
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30/mL。因此，所有抗癌药无法专一性杀死CTC而不产生任何毒副作用。面对半个世纪以来“抗癌药”治疗的高代价、高副作用和低疗效，再对比同期心血管病死亡率下降60%的显著成果，传统的肿瘤转移后再用药物治疗的思路已经很难再产生颠覆性的突破了，亟需独辟蹊径，破解现存肿瘤药物防治的技术瓶颈、填补技术空白，开创新的治疗领域。
[0005]研究表明，原发性结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌患者手术后3
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5年内仍有30
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70%的转移率（如图1和图2所示）。而再次转移往往是全身多器官的转移，抗癌药和靶向药物对此都束手无策。
[0006]肿瘤的转移与转移的根源（CTC），和转移的条件（CTC所处微环境的改变）具有辩证的、相辅相成的关系(即seed
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and
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soil关系)。CTC是肿瘤转移的内因，其所处的微环境是肿瘤转移的外因，CTC（内因）通过其最适合的微环境（外因）而起到粘附/着床和转移的作用。本专利技术人发现了多种可以安全有效维持CTC微环境稳态、不利于CTC诱发肿瘤转移的药物，证明了CTC微环境中多种因素参与了微环境的稳态性。药物维持微环境的健康、稳态，可使
CTC失去其着床、侵袭、转移起始反应的诱因，使得CTC这个内因失去最适合转移的外部条件，因此可以有效预防CTC诱发肿瘤转移起始反应的发生。针对半个世纪都无法解决的肿瘤转移后造成的死亡，本专利技术人独辟蹊径，开展了历时10年的针对CTC及其微环境的肿瘤转移药物预防的研究。
[0007]肿瘤转移复发的根源是CTC。CTC在其微环境各种因素的影响下，转为具有EMT（上皮
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间质转化）活性的CTC，从而开始了向血管内膜粘附和向血管外侵袭（extravasation）的肿瘤转移瀑布（cascade）反应。尽管目前对转移源头是始发于干细胞、CTC衍生的RNA、DNA、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环microRNA还是传播型癌细胞（Disseminated cancer cells,DCC），存在不同的看法和解释，但是肿瘤转移的根源是CTC及其代谢产物已是人们普遍认可的，这就构成了针对CTC的预防肿瘤转移的新技术、新药物和重大科学问题。
[0008]具有转移特性的CTC与无转移特性的、原发性肿瘤细胞在细胞形态学、分子生物学、细胞基因组学、细胞蛋白质组学、循环血中的顽强存活性、与转移组织的血管内皮细胞粘附特性等许多方面具有明显的差异，不能混为一谈。本专利技术人的在先研究揭示（Cancer 2015；121(17):3036
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45；Biosensors&Bioelectronics 2018；122:239
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246），CTC带有原发性肿瘤和淋巴结转移的生物学特性。CTC表面特征蛋白包括EpCAM、HER2、CD44、CD47、CK蛋白等。这些表面特征蛋白在体内转移组织微环境作用下可产生顺应性的动态改变。传统“抗癌药”对肿瘤细胞的作用模式是完全不适合于CTC。
[0009]手术后，原发性肿瘤消失了，但血中的CTC仍然存在。基于本专利技术人对CTC转移机制的认识，在探索新思路、新研发战略的早期，本专利技术人原创性地假设CTC在远端转移组织的粘附/着床是肿瘤转移的关键起始步骤，这一反应需要多种炎性因子、细胞因子、粘附分子、整合素和血小板的参与，并在最合适的时空条件下完成CTC的侵润、着床，终致肿瘤全身转移。如果某种药物能够干预CTC在毛细血管内皮细胞的粘附(这一重要的肿瘤转移的源头步骤)，就有可能有效地预防与CTC相关的肿瘤手术后的再转移。
[0010]循环血中具有转移活性（即非休眠）的CTC要在外周转移组织成功实现其转移的级联瀑布反应，首先必须实现它在血管内膜的着床和浸润。炎性因子、细胞因子可以诱导细胞粘附分子ICAM、VCAM的活性，从而促进CTC在转移组织血管内皮细胞的粘附，诱发转移。早期研究就证明炎性因子NF
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kB可以诱导内皮细胞VCAM活性的提高，诱导淋巴细胞迁移到炎症组织(Pharmacol.Research，139(2019)535
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549)。CTC在远端组织的转移起始于它与活化血小板、白细胞的相互作用。在sLe(a/x)、Selectin的参与下，CTC的整合素和内皮细胞的粘附分子（VCAM、ICAM）相互作用，在肿瘤训导血小板（tumor
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educated platelets）的护卫作用下，实现CTC在内皮细胞的粘附、侵袭和转移（如图3所示）。
[0011]本专利技术人设想，如果能够安全、有效地用药物干扰这一瀑布反应的起始步骤（即CTC在血管、淋巴管内皮细胞的激活和黏附），甚至综合控制CTC所处微环境中的几个关键位点，就有可能有效地预防基于CTC的肿瘤手术后的再转移。根据细胞失巢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.4
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，7
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葛根素衍生物在制备预防循环肿瘤细胞及其代谢产物诱发的肿瘤转移的药物中的应用，所述4
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葛根素衍生物的通式如下：所述4
’
，7
‑
葛根素衍生物包括衍生物A
‑
F，其中，衍生物A：R1=R2=H；衍生物B：R1=乙酰基，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾力，钟春莲，黎武林，卢余盛，林敏，黄凌翊，
申请(专利权)人：南京力诚生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：