用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法技术

本发明专利技术公开了用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，包括以下步骤：建立建模的设定条件；在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。本发明专利技术能够实现温度控制平缓、风压波动控制灵敏。采用本发明专利技术进行设计的对象模型和控制系统可用于连续干燥设备，其被控变量多、抗干扰能力强、便于移植等优越性，有利于通过GMPs验证，为该药进一步工业化提供了条件。进一步工业化提供了条件。进一步工业化提供了条件。

【技术实现步骤摘要】
用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法


[0001]本专利技术涉及制药工程
，具体涉及用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法。

技术介绍

[0002]由于新药开发周期非常漫长，如何能在前期工艺设计中选用恰当的设备、对已有设备进行恰当的改造、进行合理的控制方案设计，以规避放大生产失败的风险且能顺利通过良好生产规范(Good Manufacturing Practice,GMP)认证时所要求的物理确认和计算机系统验证是非常必要的。
[0003]单水合斯诺普利(Monohydrate S
‑
nitrosocaptopril,Cap
‑
NO
·
H2O)是一种兼具NO及血管紧张素转移酶(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)的双重功效化合物，可用于治疗肺动脉高压。在其吸入式粉雾剂型开发过程中发现，由于自然干燥法的操作过程受环境湿度影响较大，每批次产品得率波动较大；冷冻干燥法要求进行的前期制备工序复杂不稳定，容易引起药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)局部的水分重结晶，对API的活性影响较大；而制药过程中最常用的流化床干燥法，经试验后发现以下问题：1)粉雾剂的粒径较小，在前处理过筛阶段筛掉了大量的药粉无法干燥，造成了大量的浪费；2)粉雾剂的粒径较小在干燥过程中大量穿过布袋无法回收造成大量浪费；3)粉雾剂流化床的风压较高，微粒在干燥过程中呈沸腾式翻滚，可能因为剧烈的碰撞和摩擦，改变了粉雾剂表面的电荷结构，在开始进气后不久，便开始大量的粉雾剂黏附在了流化床风室的表面无法继续干燥。在结束干燥后发现黏附在风室表面的并没有干燥到理想的效果；4)多批次干燥后，会有一些Cap
‑
NO的粉雾剂吸附在布风板上，对下一批次的干燥效率造成影响。此外，上述三种常用干燥法除对API有较大影响以外，均不是连续生产的方式，不适宜作为该药物的干燥方式。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，以解决现有技术中存在的药粉干燥过程中所建模型的稳定性、准确性差的问题。
[0005]为达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，包括以下步骤：
[0007]在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；
[0008]根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；
[0009]将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；
[0010]根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。
[0011]进一步的，所述设定条件包括：系统处于稳定运行状态；系统的出风口温度已达设定值；药粉传送方式稳定；干燥气体压力稳定；只考虑气体和药粉之间的热交换，忽略运行
过程中的热对流和热辐射过程；干燥后冷凝水回收的过程视作热量无损耗，计入药粉总重。
[0012]进一步的，所述温度模型的建立过程如下：
[0013]根据能量守恒定律建立氮气和药粉所拥有的能量总和的关系式；
[0014]将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理；
[0015]对移项处理的公式进行微分处理；
[0016]考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换；
[0017]考虑气泵影响气体密度条件下对变换后的公式继续进行变换，得到温度模型。
[0018]进一步的，所述氮气和药粉所拥有的能量总和关系式如下：
[0019]Q
0a
(t)+Q
0CAP
(t)＝Q
ta
(t)+Q
tCAP
(t)
ꢀꢀꢀ
(1)
[0020]式中：Q
0a
(t)为初始状态冷干氮气的热量；Q
0aCAP
(t)为初始状态单水合斯诺普利的热量；Q
ta
(t)为当前时刻状态冷干氮气的热量；Q
taCAP
(t)为当前时刻状态单水合斯诺普利的热量；
[0021]将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理后公式为：
[0022]c
a
M
a
(T
0a
‑
T
ta
)＝c
CAP
M
CAP
(T
tCAP
‑
T
0CAP
)
ꢀꢀꢀ
(3)
[0023]其中，c
a
为用于干燥的氮气比热容；M
a
为用于干燥的氮气总质量；T
0a
为冷干氮气初始温度；T
ta
为冷干氮气终了温度；c
CAP
为待干燥的斯诺普利粉雾剂比热容；M
CAP
为待干燥的斯诺普利粉雾剂总质量；T
tCAP
为干燥后斯诺普利粉雾剂终了温度；T
0CAP
为斯诺普利粉雾剂初始温度；
[0024]所述微分处理后的公式为：
[0025][0026]式中：为输入气体的体积速度；ΔT
CAP
为干燥前后斯诺普利粉雾剂温度差；ρ
a
为冷干氮气密度；T
0a
为冷干氮气初始温度；
[0027]考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换后的公式为；
[0028][0029]所述温度模型为：
[0030][0031]式中：η＝nc
a
T
0a
ρ
a
为一常数,由设备参数确定，n代表与空压机相连的独立管道个数，ρ
ap
为改变空压机功率后的冷干氮气密度；
[0032]进一步的，所述压力模型如式(12)所示：
[0033][0034]进一步的，所述状态方程如式(14)所示：
[0035][0036]所述状态空间模型如式(16)所示：
[0037][0038]进一步的，还包括建立药粉干燥建模的状态反馈控制和解耦控制。
[0039]进一步的，所述状态反馈控制和解耦控制的建立过程包括：
[0040]设计状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵；
[0041]对状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵进行链接；
[0042]根据链接将状态空间模型转换为传递函数；
[0043]完成传递函数转换后设计解耦方程；
[0044]根据解耦方程得到输出方程；
[0045]对解耦方程和输出方程得到解耦控制矩阵对
[0046]根据解耦控制矩阵对获得状态反馈矩阵对。
[0047]进一步的，所述进行链接的公式如下：
[0048]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模，其特征在于，包括以下步骤：在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。2.根据权利要求1所述的用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模，其特征在于，所述设定条件包括：系统处于稳定运行状态；系统的出风口温度已达设定值；药粉传送方式稳定；干燥气体压力稳定；只考虑气体和药粉之间的热交换，忽略运行过程中的热对流和热辐射过程；干燥后冷凝水回收视作热量无损耗，并将冷凝水计入药粉总重。3.根据权利要求1所述的用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模，其特征在于，所述温度模型的建立过程如下：根据能量守恒定律建立氮气和药粉所拥有的能量总和的关系式；将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理；对移项处理的公式进行微分处理；考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换；考虑气泵影响气体密度条件下对变换后的公式继续进行变换，得到温度模型。4.根据权利要求3所述的用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模，其特征在于，所述氮气和药粉所拥有的能量总和关系式如下：Q
0a
(t)+Q
0CAP
(t)＝Q
ta
(t)+Q
tCAP
(t)
ꢀꢀꢀ
(1)式中：Q
0a
(t)为初始状态冷干氮气的热量；Q
0aCAP
(t)为初始状态单水合斯诺普利的热量；Q
ta
(t)为当前时刻状态冷干氮气的热量；Q
taCAP
(t)为当前时刻状态单水合斯诺普利的热量；将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理后公式为：c
a
M
a
(T
0a
‑
T
ta
)＝c
CAP
M
CAP
(T
tCAP
‑
T
0CAP
)
ꢀꢀ
(3)其中，c
a
为用于干燥的氮气比热容；M
a
为用于干燥的氮气总质量；T
0a
为冷干氮气初始温度；T
ta
为冷干氮气终了温度；c
CAP
为待干燥的斯诺普利粉雾剂比热容；M
CAP
为待干燥的斯诺普利粉雾剂总质量；T
tCAP

【专利技术属性】
技术研发人员：王逸之，林敏，贾力，杨忠，王宇鑫，颜浩宇，翟力欣，
申请(专利权)人：南京力诚生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：