一种氨来呫诺中间体的制备方法技术

一种氨来呫诺中间体的制备方法，包括如下步骤：步骤一：向反应器中加入甲基磺酸，向反应器中滴加入化合物1，升温至75

A preparation method of amlexanol intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种氨来呫诺中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于氨来呫诺中间体制备领域，具体地说是一种氨来呫诺中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氨来呫诺(Amlexanox)通用名为：2
‑
氨基
‑7‑
异丙基
‑5‑
氧代
‑
5H[1]苯吡喃基
‑
[2，3，
‑
b]‑
吡啶
‑3‑
石炭酸二甲苯酸，也称做CHX3673。英文化学名2
‑
amimo
‑7‑
isopropyl
‑5‑
oxo
‑
5H
‑
[1]benzopyrano
‑
[2,3,
‑
b]pyridine
‑3‑
carboxylicacid。氨来呫诺为过敏反应介质阻滞剂，通过稳定肥大细胞的细胞膜，抑制其脱颗粒，从而阻止过敏反应介质释放而起抗过敏效果。1987年首次在日本上市，用来治疗过敏性支气管哮喘。后来应用于过敏性鼻炎。1996氨来呫诺被美国食品药品局(FDA)批准用于治疗口腔溃疡。
[0003]氨来呫诺的一个中间体为制备此中间体需要由经过Fries Rearrangement反应得到，Fries重排法是最常用的制备对羟基或邻羟基芳基酮类化合物途径，传统的Fries重排法选用的催化剂为AlCl3等Lewis酸做催化剂。然而AlCl3催化剂自身为固体，反应需要很高的温度，需要笨或者氯苯等致癌性有机物做溶剂，对人体会造成很大伤害。溶剂选用不当会导致反应中搅拌卡死，不利于工业生产。同时反应结束后后处理过程繁琐，需要大量的水来溶解AlCl3，造成废水处理的压力。
[0004]目前用固体催化剂固体AlCl3催化Fries重排反应，同时需要大量的苯或者氯苯做溶剂。传统的Fries重排法选用的催化剂为AlCl3等Lewis酸做催化剂。然而AlCl3催化剂自身为固体，反应需要很高的温度，需要笨或者氯苯等致癌性有机物做溶剂，对人体会造成很大伤害。溶剂选用不当会导致反应中搅拌卡死，不利于工业生产。同时反应结束后后处理过程繁琐，需要大量的水来溶解AlCl3，造成废水处理的压力。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种氨来呫诺中间体的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。
[0006]本专利技术通过以下技术方案予以实现：
[0007]一种氨来呫诺中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0008]步骤一：向反应器中加入甲基磺酸，向反应器中滴加入4
‑
异丙基乙酸苯酯，升温至75
‑
80℃，保温搅拌反应，至有淡黄色液体出现，升温至100
‑
105℃，保温搅拌反应1
‑
1.5h；
[0009]步骤二：将步骤一所得的混合溶液减压浓缩至无甲基磺酸挥发出，降温至40
‑
50℃，加入乙酸乙酯，继续降温并搅拌析出晶体，析晶完成后，过滤烘干得1
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
甲基乙基)苯基]乙酮。
[0010]如上所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，所述的步骤一种化合物1与甲基磺酸的反应摩尔当量为1:6
‑
8。
[0011]如上所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，所述的步骤一中化合物1向甲基磺
酸中的滴加时间为0.5
‑
1h。
[0012]如上所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，所述的步骤二中减压蒸馏的温度120
‑
125℃，真空度为0.097mpa。
[0013]如上所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，所述的步骤二中降温析晶的温度下降速率为每分钟下降1
‑
2℃。
[0014]如上所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，所述的步骤二中降温析晶温度降低至0
‑
5℃时停止降温并保温至少2h。
[0015]本专利技术的优点是：本专利技术通过改用液体甲基磺酸为催化剂，省略了溶剂苯或者氯苯的加入，减少了对人体的伤害；省略了后处理用大量水溶解固体AlCl3的过程，降低了废水的大量排放；同时催化剂可以高度回收利用，降低了生产成本；此反应的收率在90％左右，略高于用固体AlCl3作催化剂。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0017]图1是本专利技术的反应式；
[0018]图2是本专利技术实施例的液相检测图谱。
具体实施方式
[0019]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0020]实施例
[0021]步骤一：把96.10g甲基磺酸放入250ml四口瓶，维持四口瓶温度为25℃，缓慢滴加29.71g4
‑
异丙基乙酸苯酯，滴加时间为0.5h；
[0022]步骤二：滴加完毕后油浴缓慢升温至75℃，75
‑
80℃保温反应1h，发现甁壁有淡黄色出现；
[0023]步骤三：继续升温至100℃，保持100
‑
105℃保温反应1h；
[0024]步骤四：减压蒸馏，保持真空度
‑
0.09mPa，外温120℃，直到没有物质蒸出结束蒸馏，开始缓慢降温，蒸出的甲磺酸补加少量甲磺酸后套用至下一批实验；
[0025]步骤五：待温度下降到40
‑
50℃，缓慢滴加15ml纯化水，然后加入40ml乙酸乙酯。搅拌30min，分层，弃去水层。
[0026]步骤六：乙酯层放入冷井，缓慢降温至0
‑
5℃，保温2h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗3次。
[0027]步骤七：得湿品95.35g，放入热风烘箱80℃烘2h，得到重排产物精品87.69g，收率91.65％，纯度97.23％。
[0028]最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本专利技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本专利技术各实施例技术方案的精神和范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨来呫诺中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：向反应器中加入甲基磺酸，向反应器中滴加入4
‑
异丙基乙酸苯酯，升温至75
‑
80℃，保温搅拌反应，至有淡黄色液体出现，升温至100
‑
105℃，保温搅拌反应1
‑
1.5h；步骤二：将步骤一所得的混合溶液减压浓缩至无甲基磺酸挥发出，降温至40
‑
50℃，加入乙酸乙酯，继续降温并搅拌析出晶体，析晶完成后，过滤烘干得1
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
甲基乙基)苯基]乙酮。2.根据权利要求1所述的一种氨来呫诺中间体的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙光勇，郭方刚，孙雪莲，伦立军，苏小勇，张林，王伟，孙培嘉，刘秋霞，刘斌，
申请(专利权)人：山东科源制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：