一种立体专一性合成2-烯醛、2-烯酮化合物及其氘代化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种立体专一性合成2

【技术实现步骤摘要】
一种立体专一性合成2
‑
烯醛、2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种立体专一性合成2
‑
烯醛、2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物的方法。

技术介绍

[0002]2‑
烯醛和2
‑
烯酮化合物是有机化学中非常重要的一类化合物，其具有共轭结构，因而具有多样的化学性质，广泛用于有机合成、药物化学、材料化学等领域，是十分重要且应用广泛的合成砌块，可以参与多种多样的转化(Ref:(a)Klier,L.；Tur,F.；Poulsen,P.H.；K.A.Chem.Soc.Rev.2017,46,1080
‑
1102.(b)Afewerki,S.；C
ó
rdova,A.Chem.Rev.2016,116,13512
‑
13570.(c)Marcos,V.；Alem
á
n,J.Chem.Soc.Rev.2016,45,6812
‑
6832.(d)Li,J.
‑
L.；Liu,T.
‑
Y.；Chen,Y.
‑
C.Acc.Chem.Res.2012,45,1491
‑
1500.(e)Enders,D.；Grondal,C.；H
ü
ttl,M.R.M.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1570
‑
1581.)。2
‑
烯醛和2
‑
烯酮化合物的立体选择性合成一直极具挑战性(Ref:(a)Milstein,D.；Stille,J.K.J.Org.Chem.1979,44,1613.(b)Eddarir,S.；Cotelle,N.；Bakkour,Y.；Rolando,C.Tetrahedron Lett.2003,44,5359.(c)Thiot,C.；Mioskowski,C.；Wagner,A.Eur.J.Org.Chem.2009,3219.(d)Bianco,A.；Cavarischia,C.；Farina,A.；Guiso,M.；Marra,C.Tetrahedron Lett.2003,44,9107.(e)Finan,P.A.；Fothergill,G.A.J.Chem.Soc.1962,2262.(f)Sugiura,M.；Ashikari,Y.；Nakajima,M.J.Org.Chem.2015,80,8830.)。对于3,3
‑
二取代的2
‑
烯醛和2
‑
烯酮，控制双键的立体构型是最大的难点。因此，发展多取代2
‑
烯醛和2
‑
烯酮化合物的立体专一性合成方法，既具有重要的理论意义又具有广阔的应用价值，将是对现有合成方法的重大突破。
[0003]药物、天然产物等复杂分子的后期修饰是一种高效的合成策略，是推动新药开发、药物研究的有力手段(Ref:Cernak,T.；Dykstra,K.D.；Tyagarajan,S.；Vachal,P.；Krska,S.W.Chem.Soc.Rev.2016,45,546
‑
576.)。α,β
‑
不饱和酮片段是一类重要的共价抑制剂“弹头”(Ref:(a)Liu,Q.；Sabnis,Y.；Zhao,Z.；Zhang,T.；Buhrlage,S.J.；Jones,L.H.；Gray,N.S.Chem.Biol.2013,20,146
‑
159.(b)Zhao,Z.；Bourne,P.E.DrugDiscov.Today 2018,23,727
‑
735.)。因此，直接从复杂分子出发进行后期修饰，衍生得到2
‑
烯酮片段，将会为共价抑制剂的研究乃至药物研究提供有力的工具，具有重要意义。
[0004]氘代化合物广泛应用于药物研究(Ref:Pirali,T.；Serafini,M.；Cargnin,S.；Genazzani,A.A.J.Med.Chem.2019,62,5276
‑
5297.)、机理研究(Ref:G
ó
mez
‑
Gallego,M.；Sierra,M.A.Chem.Rev.2011,111,4857
‑
4963.)、生物化学研究(Ref:Atzrodt,J.；Derdau,V.；Kerr,W.J.；Reid,M.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758
‑
1784.)中。自2017年首个氘代药物Austedo(Ref:Schmidt,C.Nat.Biotechnol.2017,35,493
‑
494.)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市以来，氘代药物的研究得到了快速发展(Ref:(a)Atzrodt,J.；Derdau,V.；Fey,T.；Zimmermann,J.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,7744
‑
7765.(b)Atzrodt,
J.；Derdau,V.；Kerr,W.J.；Reid,M.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,3022
‑
3047.(c)Valero,M.；Derdau,V.J.Label.Compd.Radiopharm.2019,1
‑
15.)，开发氘代化合物的新合成方法已成为迫切需要。现有的氘代化合物的合成方法难以精确、灵活控制同一碳原子上氘原子的数量，发展位点专一性的氘代合成方法将是对现有方法的重大突破。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种立体专一性合成2
‑
烯醛和/或2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物的方法。本专利技术通过2,3
‑
联烯醇与有机硼酸，在铑催化剂、铜催化剂、碱、空气(或氧气)的作用下，在有机溶剂中反应，立体专一性地一步合成2
‑
烯醛和/或2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物。本专利技术方法操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性好，反应具有立体专一性(单一构型)，具有很高的研究意义和实用价值。本专利技术方法可以用于氘代2
‑
烯醛、氘代2
‑
烯酮的合成，以及药物分子、天然产物分子的结构改造。
[0006]本专利技术提出了一种立体专一性合成2
‑
烯醛和/或2
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烯酮化合物及其氘代化合物的方法，即2,3
‑
联烯醇与有机硼酸，在铑催化剂、铜催化剂、碱、空气(或氧气)的作用下，在第一有机溶剂中发生反应，立体专一性地一步合成2
‑
烯醛和/或2
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种立体专一性合成2
‑
烯醛和/或2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物的方法，其特征在于，2,3
‑
联烯醇与有机硼酸，在铑催化剂、铜催化剂、碱、空气或氧气的作用下，在第一有机溶剂中发生反应，立体专一性地一步合成2
‑
烯醛和/或2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物；反应过程如下反应式(a)所示：所述反应式(a)中，R1为苯基，芳基，杂环基，烃基，带有官能团的烃基；R2为氢，氘，氚，苯基，芳基，杂环基，烃基，带有官能团的烃基；R3为氢，氘，氚，苯基，芳基，杂环基，烃基，带有官能团的烃基；H
a
为氢，氘，氚；H
b
为氢，氘，氚；其中，所述R1、R2、R3中的芳基是邻、间、对位有取代基的苯基，所述取代基包括烷基、烯基、苯基、卤素、三氟甲基、烷氧基、烷氧羰基、酰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氧基、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基；所述R1、R2、R3中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫原子的3
‑
10元杂环，为脂肪环、芳环或者由两个及以上简单环拼合而成的环；所述R1、R2、R3中的带有官能团的C1
‑
C40烃基中，所述官能团包括酰基、羟基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、甲酰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氧基、硝基、羧基、氰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为苯基，芳基，杂环基，C1
‑
C40烃基，带有官能团的C1
‑
C40烃基；R2为氢，氘，氚，苯基，芳基，杂环基，C1
‑
C40烃基，带有官能团的C1
‑
C40烃基；R3为氢，氘，氚，苯基，芳基，杂环基，C1
‑
C40烃基，带有官能团的C1
‑
C40烃基；H
a
为氢，氘，氚；H
b
为氢，氘，氚；其中，所述R1、R2、R3中的芳基是邻、间、对位有取代基的苯基，所述取代基包括C1
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C40烷基、C2
‑
C40烯基、苯基、卤素、三氟甲基、C1
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C40烷氧基、C1
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C40烷氧羰基、酰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氧基、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基；所述R1、R2、R3中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫原子的3
‑
10元杂环，为脂肪环、芳环或者由两个及以上简单环拼合而成的环，包括噻吩、呋喃、吡咯、吡啶；所述R1、R2、R3中的带有官能团的C1
‑
C40烃基中，所述官能团包括酰基、羟基、卤素、C1
‑
C40烷氧基、C1
‑
C40烷氧羰基、酰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氧基、硝基、羧基、氰基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：(1)向干燥的反应管中依次投入铑催化剂、碱、铜催化剂、有机硼酸、2,3
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联烯醇和第一有机溶剂，将反应管用橡皮塞塞好后，插空气球或氧气球使反应管内处于空气或氧气氛围，在
‑
20
‑
60℃下搅拌反应；
其中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一种或多种；所述第一有机溶剂的用量是指以反应式(a)所示的2,3
‑
联烯醇的用量为基准，所述第一有机溶剂的用量为1.0
‑
20.0mL/mmol；(2)待步骤(1)反应完全后，反应管中的混合液用硅胶短柱过滤，用第二有机溶剂洗涤后，浓缩，快速柱层析得相应的2
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烯醛或2
‑
烯酮化合物及其氘代化合物；其中，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、丙酮、乙腈中的一种或多种；所述第二有机溶剂是指以反应式(a)所示的2,3
‑
联烯醇的用量为基准，所述第二有机溶剂的用量为1.0
‑
200mL/mmol。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的任意一种或多种；和/或，所述铑...

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，王维一，于一博，钱辉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：