吡啶-2-胺衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶

【技术实现步骤摘要】
吡啶
‑2‑
胺衍生物及其药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及制药
，具体涉及一种可用作TLR8选择性激动剂的吡啶
‑2‑
胺衍生物及其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]Toll样受体(TLR1，2，3
‑
13)是一类十分重要的特异性识别病原相关分子模式(PAMP)的受体。这些受体广泛表达于免疫细胞和上皮细胞上。其中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10表达在细胞表面，快速识别细菌代谢的产物，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9表达在核内体中，主要是对病毒核酸的监测和识别，TLR3识别双链RNA，而TLR7和TLR8主要识别细胞质内的单链病毒RNA，TLR9则识别未甲基化的CG辅酶Ⅰ(CPG)，从而调节细菌DNA和某些病毒的反应。
[0003]TLR能特异识别病原相关分子模式(PAMP)，在先天免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。其中，TLR8在识别病毒的单链RNA或人工合成的类嘌呤小分子化合物后，会招募特异接头蛋白MyD88，激活一系列信号级联反应，启动先天免疫应答，并诱导高水平的系统性适应性免疫应答，杀伤感染病毒的细胞，从而彻底清除病毒。临床实验中，己经开始利用TLR8激动剂治疗慢性病毒性感染疾病，如乙型肝炎、丙型肝炎等。在绝大多数HIV
‑
1感染者中，潜伏感染的CD4
+
T淋巴细胞中的病毒库负责病毒的反弹，从而阻碍了抗病毒治疗(ART)的效果，是治愈艾滋病的面临的巨大挑战。HIV
‑
1治疗的多种策略目前正在进行中。一种假设是激活病毒库可能使它们更容易受到免疫介导的杀伤。而TLR8的激活正是一种有效的激活潜伏病毒库的重要手段。激活髓样树突状细胞表达的TLR8可诱导分泌TNF
‑
α在以旁分泌的方式激活邻近的潜伏感染的CD4
+
T细胞中HIV病毒库，而CD4
+
T细胞本身不表达TLR8。
[0004]目前TLR7激动剂在治疗HIV领域取得了十分重要的进展，而TLR8激动剂的治疗前景有待研究，这可能受限于目前可用的高选择性的TLR8激动剂为数不多。据现有的研究报道，相较于TLR7，TLR8激活在HIV病毒的复制和转录中显得更为重要。TLR8激活不仅可以激活DC细胞中潜伏的病毒库，还可以激活邻近CD4
+
T细胞中潜伏的病毒库。为了研究TLR8激活在经高效的抗逆转录病毒治疗后的HIV
+
患者的病毒库中沉默的HIV病毒的作用和TLR8激动剂治疗艾滋病的效果，设计、合成选择性高且高效的TLR8激动剂显得十分重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了吡啶
‑2‑
胺衍生物或其盐，其可用作TLR8选择性激动剂，具有选择性高、活性强、安全性好的特点。
[0006]具体地，上述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下结构：
[0007][0008]其中，
[0009]R1‑
R4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
CH＝NR7、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NO2、
‑
N＝CR7R8和卤素；
[0010]或者，R1‑
R4中的任意两者(例如，R1和R2、R2和R3、R3和R4)与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的芳基或杂环基；
[0011]R5和R6独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、和
‑
C(O)NR7R8；
[0012]或R5和R6一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的杂环基；
[0013]t选自0、1和2；
[0014]R7和R8独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和卤素。
[0015]在本专利技术的一个实施方式中，R3和R4与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的芳基或杂环基；例如，上述吡啶
‑2‑
胺衍生物可以具有如下所示结构：
[0016][0017]其中，
[0018]R9‑
R
11
独立地选自：取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
CH＝NR7、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NO2、
‑
N＝CR7R8和卤素。
[0019]在本专利技术的一个实施方式中，R9为
‑
L
‑
A，上述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下所示结构：
[0020][0021]其中，
[0022]L为连接基团，其具有如下结构：X选自：单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S(O)
t
‑
中的一种或多种的组合；m为0
‑
10的整数，n为0
‑
10的整数；
[0023]A为取代或未取代的芳基或杂芳基，例如，A为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡啶
‑2‑
胺衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、同位素衍生物，其中所述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下结构：其中，R1‑
R4独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
CH＝NR7、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NO2、
‑
N＝CR7R8和卤素；或者，R1‑
R4中的任意两者(例如，R1和R2、R2和R3、R3和R4)与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的芳基或杂环基；R5和R6独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、和
‑
C(O)NR7R8；或R5和R6一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的杂环基；t选自0、1和2；R7和R8独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和卤素。2.如权利要求1所述的吡啶
‑2‑
胺衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、同位素衍生物，其特征在于，所述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下所示结构：其中，R9‑
R
11
独立地选自：取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
CH＝NR7、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NO2、
‑
N＝CR7R8和卤素；L为连接基团，其具有如下结构：X选自：单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S(O)
t
‑
中的一种或多种的组合；m为0
‑
10的整数，n为0
‑
10的整数；A选自：其中，R
A
为环上一个或多个独立的取代基，其具有如下结构：
‑
Z
‑
Y；Z选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S(O)
t
‑
中的一种或多种的组合，p为0
‑
10的整数，Y选自：H、氘、卤素、
‑
CF3、
‑
OR7、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NR7OR8、
‑
N3、
‑
CN、取代或未取代的杂环基。3.如权利要求1所述的吡啶
‑2‑
胺衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、同位素衍生物，其特征在于，所述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下所示结构：其中，L为连接基团，其具有如下结构：X选自：单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S(O)
t
‑
中的一种或多种的组合；m为0
‑
10的整数，n为0
‑
10的整数；A选自：其中，R
A
为环上一个或多个独立的取代基，其具有如下结构：
‑
Z
‑
Y；Z选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
S(O)
t
‑
中的一种或多种的组合，p为0
‑
10的整数，Y选自：H、氘、卤素、
‑
CF3、
‑
OR7、
‑
COR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR7R8、
‑
OC(O)R7、
‑
S(O)
t
‑
R7、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R8、
‑
NR7OR8、
‑
N3、
‑
CN、取代或未取代的杂环基。4.如权利要求2或3所述的吡啶
‑2‑
胺衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、同位素衍生物，其特征在于，所述吡啶
‑2‑
胺衍生物具有如下所示结构：其中，R
A
、R
Ap
、R
Ao
、R
Ao
’
为环上独立的取代基，其具有如下结构：
‑
Z
‑
Y；Z选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖学斌，王志松，张岩，
申请(专利权)人：北京宇繁生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：