长循环阳离子脂质体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种合成式E化合物、特别是DMG

【技术实现步骤摘要】
长循环阳离子脂质体的合成方法


[0001]本专利技术涉及长循环阳离子脂质体的合成，属于有机化学合成和医药


技术介绍

[0002]核酸等基因药物由于其自身优点，最近被广泛开发出来。但是由于核酸本身结构不稳定，易降解，且带较强的负电荷，难以进入细胞等缺点，都限制了核酸应用。所以核酸有效的递送已成为核酸应用的主要挑战之一。目前，研究和临床应用中常用的核酸递送载体大致分为病毒载体和非病毒载体两类。病毒载体药效虽高，但是毒性较大，所以非病毒载体，特别是脂质纳米球技术逐渐成为核酸递送主要方式。
[0003]常用的脂质纳米球为阳离子脂质复合物，但是阳离子脂质纳米复合物由于表面带有正电荷，易于与血浆中的血清蛋白产生非特异性吸附，形成大尺寸的聚集体，该聚集体易被网状内皮系统清除，导致其血液循环时间短，稳定性差，运转效率低。为此，需要对阳离子脂质体进行表面修饰，制备长循环阳离子脂质体。目前常用的长循环阳离子脂质体修饰试剂为基于聚乙二醇(PEG)的脂质分子，例如如下文中式E所示的化合物，如1,2
‑
二肉豆蔻酰
‑
rac
‑
甘油
‑3‑
甲氧基聚乙二醇2000(DMG
‑
PEG2000，如下文中式6所示)分子。PEG通过氢键和溶剂中的水分子作用，在被修饰的阳离子脂质体表面形成一层水合层，掩盖阳离子脂质体表面正电荷，从而达到抑制蛋白质吸附并减少吞噬系统识别的作用。
[0004]然而，这类长循环阳离子脂质体的合成十分困难，目前尚未有任何成功率高(更不用说具有高产率)的合成方法的报道。因此，本领域迫切地需要开始一种新的合成长循环阳离子脂质体(如DMG
‑
PEG2000)的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种用于合成式E化合物的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
[0006][0007]其特征在于，所述方法包括如下步骤：
[0008]步骤1：氮气保护下，将式A化合物与式B化合物在碱存在的条件下反应，得到式C化合物；
[0009]步骤2：式C化合物在酸存在的条件下，开环得到式D化合物；
[0010]步骤3：向式D化合物中加入式C
n
H
(2n+1)
COOH的酸和酯缩合剂，得到式E化合物
[0011][0012]其中，
[0013]m为20
‑
150的整数，优选40
‑
50的整数，
[0014]n为10
‑
20的整数，
[0015]X为氯或溴。
[0016]在一个实施方案中，所述步骤1中的所述碱为氢化钠、二异丙基乙胺或氢氧化钠。
[0017]在一个实施方案中，所述步骤1中的所述碱为氢化钠。
[0018]在一个实施方案中，所述式A化合物和所述式B化合物的摩尔比为1：2～1:8。
[0019]在一个实施方案中，所述式A化合物和所述式B化合物的摩尔比为1：2～1：4。
[0020]在一个实施方案中，所述步骤1的反应温度为25℃～65℃。
[0021]在一个实施方案中，所述步骤1的反应温度为25℃～45℃。
[0022]在一个实施方案中，所述步骤1中所述式A化合物和所述式B化合物在溶剂中反应，所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0023]在一个实施方案中，所述步骤1的反应时间为0.5小时～48小时。
[0024]在一个实施方案中，所述步骤1的反应时间为16～24小时。
[0025]在一个实施方案中，所述步骤2中的酸为高氯酸、硫酸或甲酸。
[0026]在一个实施方案中，所述步骤2中的酸为高氯酸。
[0027]在一个实施方案中，所述步骤2中的反应温度为40～100℃。
[0028]在一个实施方案中，所述步骤2中的反应温度为90～100℃。
[0029]在一个实施方案中，所述步骤2中的反应时间为1～48小时。
[0030]在一个实施方案中，所述步骤2中的反应时间为6～20小时。
[0031]在一个实施方案中，所述步骤3中，所述式D化合物和所述式C
n
H
(2n+1)
COOH的酸反应时，加入二异丙基二胺、三乙胺、吡啶或1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯。
[0032]在一个实施方案中，所述步骤3中，所述式D化合物和所述式C
n
H
(2n+1)
COOH的酸反应时，加入二异丙基二胺。
[0033]在一个实施方案中，所述步骤3中的所述酯缩合剂为EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HOBT/
HATU或DIC/DMAP。
[0034]在一个实施方案中，所述步骤3中的所述酯缩合剂为EDCI/DMAP。
[0035]在一个实施方案中，所述步骤3中的所述式C
n
H
(2n+1)
COOH的酸和式D化合物的摩尔比为5：1～10：1。
[0036]在一个实施方案中，所述步骤3中的反应温度为0～50℃。
[0037]在一个实施方案中，m为42
‑
46的整数(如44)，或20
‑
25的整数(如22)，或100
‑
120的整数(如110)。
[0038]在一个实施方案中，n为11
‑
17的整数。
[0039]在一个实施方案中，n为11、13、15或17。
[0040]在一个实施方案中，m＝44。
[0041]在一个实施方案中，n＝13。
[0042]在一个实施方案中，X为溴。
[0043]在一个优选的实施方案中，m＝44，n＝13且X为溴。即，式A至式E分别对应于以下式1、2、3、5、6的化合物：
[0044][0045]在一些优选实施方案中，m＝22、44或110，和/或n＝11、13、15或17。例如，在一个优选实施方案中，m＝44且n＝11；在一个优选实施方案中，m＝44且n＝15；在一个优选实施方案中，m＝44且n＝17；在一个优选实施方案中，m＝22且n＝13。
[0046][0047][0048]本专利技术的合成方法合成步骤短、原料和试剂廉价易得、反应条件温和、操作工艺简便、转化率高，利于工业化生产，为长循环阳离子脂质体(如DMG
‑
PEG2000)的开发应用提供了基础。
附图说明
[0049]图1为本专利技术一实施例的DMG
‑
PEG2000的核磁共振氢谱图；
[0050]图2为本专利技术另一实施例的DMG
‑
PEG2000的核磁共振氢谱图(A)和质谱图(B)；
[0051]图3为本专利技术又一实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于合成式E化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤1：氮气保护下，将式A化合物与式B化合物在碱存在的条件下反应，得到式C化合物；步骤2：式C化合物在酸存在的条件下，开环得到式D化合物；步骤3：向式D化合物中加入式C
n
H
(2n+1)
COOH的酸和酯缩合剂，得到式E化合物其中，m为20
‑
150的整数，n为10
‑
20的整数，X为氯或溴。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中的所述碱为氢化钠、二异丙基乙胺或氢氧化钠。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1中的所述碱为氢化钠。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式A化合物和所述式B化合物的摩尔比为1：2～1:8。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式A化合物和所述式B化合物的摩尔比为1：2～1：4。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为25℃～65℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为25℃～45℃。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中所述式A化合物和所述式B化合物在溶剂中反应，所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯或N,N
‑
二甲基甲酰胺。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为0.5小时～48小时。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为16～24小时。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中的酸为高氯酸、硫酸或甲酸。12.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤2中的酸为高氯酸。13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中的反应温度为40～100℃。14.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤2中的反应温度为90～100℃。15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：英博，王秀莲，
申请(专利权)人：苏州艾博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：