聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了用于前列腺肿瘤治疗的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物、含聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的药物制剂、制备方法及用途。所述的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物具有下述结构：本发明专利技术的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物水溶性好，在碳酸氢钠水溶液中可完全溶解，且制备方式简单、便捷、收率高，适用于规模化生产，在抗肿瘤方面有显著的效果，可用于治疗前列腺癌肿瘤，具有高效低毒的特点。具有高效低毒的特点。

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途


[0001]本专利技术属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于前列腺肿瘤治疗的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途，特别是涉及通过将阿比特龙与聚乙二醇单甲醚反应制备聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，以及此聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是指发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，常发生在腺体外周或者后叶的腺泡腺管上皮部位。PCa的发病率与患者的年龄有一定关系，多发病于中老年男性，且80％以上的前列腺患者是雄激素依赖性的前列腺癌，其较强的病理异质性，病人5年生存率仅为28％。全世界每年约有68万男性被确诊为PCa患者，其中22万因为该疾病而导致死亡。以往数据显示，威胁男性健康的第一恶性肿瘤是肺癌，而最新数据表明，PCa将会取而代之成为新的最大威胁，目前占男性恶性肿瘤发病率的21％。
[0003]醋酸阿比特龙作为一种新型的雄激素合成抑制剂，可中断睾丸、肾上腺和肿瘤本身的雄激素合成，全面抑制人体内雄激素的产生，显著降低PSA水平，而且能够有效的减小肿瘤体积，明显延长晚期前列腺癌患者的患者生命，副作用小，安全性较高。醋酸阿比特龙是一种脂溶性化合物，其辛醇
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水分配系数5.12(Log P)，属于几乎不溶或不溶于水。根据FDA公开的资料，醋酸阿比特龙片生物利用度极低，由于极低的水溶解性，导致人体对其吸收不良，大部分药物被排泄，不易达到预期的治疗，故需加大剂量来提高药效，这样不仅增加了用药成本，同时也增大其对机体的毒副作用。此外，口服给药后，醋酸阿比特龙的药动学受食物的影响非常大，与食物尤其高脂饮食同服时体内药物暴露量显著增加，患者需要在服药前后2小时严格禁食。文献报道，服用醋酸阿比特龙同时进行低脂饮食，会使醋酸阿比特龙C
max
和AUC值分别增加7倍和5倍，而同时进行高脂饮食会相应增加17倍和10倍。因此，醋酸阿比特龙应避免与食物同服。
[0004]针对阿比特龙生物利用度极低以及毒副作用等现状，目前解决的方法主要集中在改变剂型方面。例如：将阿比特龙通过单乳液溶剂蒸发法制备成PLGA纳米粒以提高阿比特龙生物利用度，或将阿比特龙包封或键合在血清白蛋白等生物材料上，提高水溶性；但是前者没有实质性解决水溶性问题，后者药效没有得到显著性提高，而且这一系列制剂改良方式制备工艺复杂、难以实现规模化生产，且无法有效提高阿比特龙的活性以及降低毒性。因此，对阿比特龙进行水溶性改造，有效提高其抗前列腺肿瘤效果，降低体内毒性，制备高效、低毒，易于工业化生产的水溶性阿比特龙化合物及制剂是目前研究的重点。
[0005]本实验室长期致力于水溶性化合物的研究，前期开发了多氨基多羧酸修饰阿比特龙衍生物和水溶性紫杉醇，生产工艺简单，在保证肿瘤抑制效果的同时降低了体内毒性。在此基础上，我们进一步对阿比特龙进行水溶性改造，通过聚乙二醇单甲醚基团结构修饰，我们得到了一系列结构新颖的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，水溶性得到极大提高，且毒性大大降低，丰富了水溶性阿比特龙的基础研究内容，扩宽了治疗前列腺肿瘤的药物
和途径，为今后的临床应用提供理论依据。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种注射用聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法。
[0008]本专利技术的第三个目的是提供一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的药物制剂，其中包含作为活性成分的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物和赋形剂、增溶剂、增溶乳化剂、抗氧化剂。
[0009]本专利技术的第四个目的是提供一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物及其药物制剂作为抗肿瘤药物的用途。
[0010]本专利技术的技术方案概述如下：
[0011]一种注射用聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，具有下述结构：
[0012][0013]其中，其中，或分子量为350的聚乙二醇单甲醚或分子量为550的聚乙二醇单甲醚或分子量为750的聚乙二醇单甲醚或分子量为1000的聚乙二醇单甲醚或分子量为1200的聚乙二醇单甲醚或分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。
[0014]一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法，其特征是以聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐为起始原料，首先合成甲氧基聚乙二醇丁二酸酯，然后在DCC/DMAP酯化条件下，与阿比特龙反应得到聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，所述的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物具有下述结构：
[0015][0016]其中，其中，或分子量为350的聚乙二醇单甲醚或分子量为550的聚乙二醇单甲醚或分子量为750的聚乙二醇单甲醚或分子量为1000的聚乙二醇单甲醚或分子量为1200的聚乙二醇单甲醚或分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。
[0017]上述方法优选的是将1mmol甲氧基聚乙二醇和2mmol丁二酸酐溶于1.0ml甲苯中，加入0.5mmol三乙胺，快速升温至60℃，搅拌12h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝8:1)监测反应，碘熏显色。反应完毕后加入水，二氯甲烷萃取3次，有机层用1M HCl洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到甲氧基聚乙二醇丁二酸酯，收率84
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95％。将1mmol甲氧基聚乙二醇丁二酸酯、1.2mmol阿比特龙和0.5mmol 4
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二甲氨基吡啶(DMAP)溶于10ml二氯甲烷中，加入1.0mmol二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应20h。过滤，滤液依次用水和饱和的食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱分离纯化得到聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物。
[0018]一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的药物制剂，其特征是活性成分为聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，冻干赋形剂为甘露醇或葡萄糖，助溶剂为碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾，乳化助溶剂为甘油或聚乙二醇(分子量300或400)或丙二醇，抗氧化剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或硫代硫酸钠。
[0019]一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物及其药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]本专利技术的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物水溶性好，在碳酸氢钠水溶液中可完全溶解，且制备方式简单、便捷、收率高，适用于规模化生产，在抗肿瘤方面有显著的效果，可用于治疗前列腺癌肿瘤，具有高效低毒的特点。
附图说明
[0021]图1为本专利技术实施例1的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物2a的合成路线。
[0022]图2为本专利技术实施例2的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物2b的合成路线。
[0023]图3为本专利技术实施例3的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物2c的合成路线。
[0024]图4为本专利技术实施例4的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物2d的合成路线。
[0025]图5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，具有下述结构：其中，其中，或分子量为350的聚乙二醇单甲醚或分子量为550的聚乙二醇单甲醚或分子量为750的聚乙二醇单甲醚或分子量为1000的聚乙二醇单甲醚或分子量为1200的聚乙二醇单甲醚或分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法，其特征是以聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐为起始原料，首先合成甲氧基聚乙二醇丁二酸酯，然后在DCC/DMAP酯化条件下，与阿比特龙反应得到聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物，所述的聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物具有下述结构：其中，其中，或分子量为350的聚乙二醇单甲醚或分子量为550的聚乙二醇单甲醚或分子量为750的聚乙二醇单甲醚或分子量为1000的聚乙二醇单甲醚或分子量为1200的聚乙二醇单甲醚或分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是包括如下步骤：将1mmol甲氧基聚乙二醇和2mmol丁二酸酐溶于1.0ml甲苯中，加入0.5mmol三乙胺，快速升温至60℃，搅拌12h，TLC(二氯甲烷：甲醇＝8:1)监测反应，碘熏显色。反应完毕后加入水，二氯甲烷萃取3次，有机层用1M HCl洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到甲氧基聚乙二醇丁二酸酯，收率84
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95％。将1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘天军，
申请(专利权)人：天津海润家和创新医药研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：