溶瘤腺病毒的栓塞剂制造技术

本发明专利技术提供了溶瘤腺病毒的栓塞剂。具体地，本发明专利技术提供了一种栓塞剂组合物，所述的栓塞剂组合物包括：(i)负载有活性物质的微球；其中，所述的活性物质包括：溶瘤腺病毒或其组合物，并且所述的微球为由用于栓塞的材料制成的微球。微球。

【技术实现步骤摘要】
溶瘤腺病毒的栓塞剂


[0001]本专利技术属于医疗领域，具体涉及一种用于溶瘤腺病毒的栓塞剂。

技术介绍

[0002]癌症是一种异源性疾病的总称，其特征为非正常细胞的无限生长和增殖。通常认为，正常细胞的增殖受两种相互拮抗的基因的调节，即原癌基因和肿瘤抑制基因。原癌基因能促进细胞的生长，而肿瘤抑制基因则抑制细胞的生长。当基因发生突变，即原癌基因被激活或肿瘤抑制基因失活，均可加速肿瘤细胞的生长。通常肿瘤抑制基因(包括p53，RB基因)的失活和原癌基因的激活同时发生，其结果是产生无限增殖的肿瘤细胞。
[0003]尽管不同类型的基因变化都有可能导致细胞生长调节基因的功能发生变化，并产生非正常的细胞增殖。通常认为需要多种因素同时作用才能将正常细胞转化成为肿瘤细胞。其精确的分子途径和随之发生的细胞变化导致细胞恶性增殖的机理尚未明了。但已有许多报道表明，细胞内的一些蛋白在细胞增殖周期的调控中起着重要作用，当它们的功能发生变化时，往往会导致细胞的恶性转化，例如当p53基因产物失活时，会使细胞的生长失去控制。
[0004]本领域中，虽已有通过病毒如一些溶瘤腺病毒来治疗肿瘤或癌症的应用，但通常需要通过瘤内注射给药来进行治疗，然而在某些实体瘤(如晚期胰腺癌)中给药时，由于肿瘤硬度较大而难以进针，导致给药难以达到给药剂量或给药失败；或者由于肿瘤的组织类型(如膀胱癌)而难以实现瘤内给药；另外，在临床研究中发现溶瘤病毒在瘤内多点给药有利于肿瘤的治疗，但是多点给药需要多次给药或使用特殊的器械，前者操作繁琐而后者目前市场上这种器械的应用较少且价格昂贵，并且对于上述肿瘤同样难以实现瘤内给药。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种溶瘤腺病毒的新剂型，从而使得能够以更有效、毒性更小的方式使用溶瘤腺病毒进行治疗。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一种溶瘤腺病毒的新剂型。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种栓塞剂组合物，所述的栓塞剂组合物包括：
[0008](i)负载有活性物质的微球；其中，所述的活性物质包括：溶瘤腺病毒或其组合物，并且所述的微球为由用于栓塞的材料制成的微球。
[0009]在另一优选例中，所述的栓塞剂的组合物还包括：(ii)药学上可接受的载体。
[0010]在另一优选例中，所述用于栓塞的材料选自下组：可降解的淀粉、聚乙烯醇、明胶海绵、磺化的聚乙烯水凝胶、水溶性几丁糖、聚乳酸、聚乳酸
‑
羟基乙酸、磺酸基巯基壳聚糖、海藻酸钠，或其组合。
[0011]在另一优选例中，所述的微球的直径为50～300μm。
[0012]在另一优选例中，所述微球中至少50％以上(较佳地，至少90％以上)的直径在50～300μm范围内；较佳地，在50μm～150μm范围内；更佳地，在50μm～75μm范围内。
[0013]在另一优选例中，所述微球的单独球具有以下直径的平均差：300μm或更小、约150μm或更小、约75μm或更小、约50μm或更小。
[0014]在另一优选例中，所述的溶瘤腺病毒为重组腺病毒；并且所述的溶瘤腺病毒不能表达E1B
‑
55KD多肽和/或所述的溶瘤腺病毒缺失了E3区。
[0015]在另一优选例中，所述E1B
‑
55KD多肽能够与细胞内功能性p53肿瘤抑制基因产物结合。
[0016]在另一优选例中，所述溶瘤腺病毒的直径为50～90nm。
[0017]在另一优选例中，所述的溶瘤腺病毒选自下组：溶瘤腺病毒H101、溶瘤腺病毒H102、溶瘤腺病毒H103，或其组合。
[0018]在另一优选例中，所述溶瘤腺病毒组合物为溶瘤腺病毒的脂质体。
[0019]在另一优选例中，所述的栓塞剂是用于治疗肿瘤的制剂。
[0020]在另一优选例中，所述的肿瘤为p53功能缺失的肿瘤组织。
[0021]在另一优选例中，所述的肿瘤包括：肺癌、黑色素瘤、头颈部癌症、肝癌、脑癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、骨癌、睾丸癌，或其组合。
[0022]在另一优选例中，所述的栓塞剂为暂时性栓塞剂。
[0023]在另一优选例中，所述的栓塞剂为永久性栓塞剂。
[0024]在另一优选例中，所述的栓塞剂是用于患有肿瘤的对象的脉管系统中的。
[0025]在另一优选例中，所述的栓塞剂是用于栓塞患有肿瘤的对象的脉管系统中向该肿瘤提供血液或接近该肿瘤的血管部位的。
[0026]在本专利技术的第二方面中，提供了一种如第一方面所述的栓塞剂组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，并且所述的药物的剂型为栓塞剂。
[0027]在另一优选例中，所述的肿瘤如前定义。
[0028]在本专利技术的第三方面中，提供了一种用于肿瘤所在器官的血管部位的栓塞方法，所述的栓塞方法包括：将如第一方面所述的栓塞剂组合物引入至患有肿瘤的对象的脉管系统中。
[0029]在另一优选例中，所述的肿瘤如前定义。
[0030]在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
[0031]在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括：小鼠、大鼠、和/或兔。
[0032]在另一优选例中，所述的血管部位是指向所述肿瘤提供血液或接近所述肿瘤的血管部位。
[0033]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0034]专利技术人经过广泛而深入地研究意外地发现了一种溶瘤腺病毒的新制剂即溶瘤腺病毒的栓塞剂。栓塞剂通过介入手术的方式通过动脉血管到达肿瘤组织内部，解决了因肿瘤组织的硬度或类型等影响而难以实现瘤内注射给药的问题；另一方面，栓塞释放的溶瘤
腺病毒通过微血管的分支以及微血管上皮细胞间隙进入肿瘤细胞，实现了多点给药的方法。基于此，专利技术人完成了本专利技术。
[0035]术语
[0036]溶瘤腺病毒
[0037]如本文所用，“溶瘤腺病毒”是指一类能选择性地在p53功能缺失的肿瘤细胞中大量复制并最终杀死肿瘤细胞的病毒，但这些病毒并不能在正常细胞中复制。溶瘤腺病毒实例包括已经上市的溶瘤病毒安柯瑞(H101)，以及处于临床和临床前研究的溶瘤腺病毒H102和H103。
[0038]安柯瑞是通过敲除病毒基因组的整个E1B基因和部分E3基因产生的，可选择性不能在正常细胞中复制或裂解正常细胞，其中P53由于没有E1B而从活化状态变为失活的P53。安柯瑞中编码死亡蛋白的E3基因片段被删除可潜在地提高该病毒产品的安全性。有研究显示，无论P53状态如何安柯瑞均可在多种肿瘤细胞中复制，感染肿瘤最终并通过病毒溶癌作用杀死肿瘤细胞。并且注射H101所诱导的宿主免疫系统的激活和细胞药物免疫应答的增强可能有助于肿瘤消退。
[0039]栓塞治疗
[0040本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种栓塞剂组合物，其特征在于，所述的栓塞剂组合物包括：(i)负载有活性物质的微球；其中，所述的活性物质包括：溶瘤腺病毒或其组合物，并且所述的微球为由用于栓塞的材料制成的微球。2.如权利要求1所述的栓塞剂组合物，其特征在于，所述用于栓塞的材料选自下组：可降解的淀粉、聚乙烯醇、明胶海绵、磺化的聚乙烯水凝胶、水溶性几丁糖、聚乳酸、聚乳酸
‑
羟基乙酸、磺酸基巯基壳聚糖、海藻酸钠，或其组合。3.如权利要求1所述的栓塞剂组合物，其特征在于，所述的溶瘤腺病毒为重组腺病毒；并且所述的溶瘤腺病毒不能表达E1B
‑
55KD多肽和/或所述的溶瘤腺病毒缺失了E3区。4.如权利要求1所述的栓塞剂组合物，其特征在于，所述溶瘤腺病毒的直径为50～90nm。5.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王爱霞，胡国栋，宋宏，任素贤，甘勇毅，
申请(专利权)人：上海三维生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：