一种氯硝西泮杂质及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯硝西泮杂质及其制备方法。本发明专利技术所提供的氯硝西泮工艺杂质的化学名称为：4

【技术实现步骤摘要】
一种氯硝西泮杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种氯硝西泮杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]氯硝西泮是抗惊厥药。抗惊厥作用比地西泮或硝西泮约强5倍。适用于控制各种类型癫痫，对失神发作，婴儿痉挛、肌阵挛性和运动不能性发作疗效较好，它具有广谱抗癫痫作用，在体内大部被代谢，可用于各型癫痫，对舞蹈症亦有效。
[0003]对药物引起的多动症、慢性多发性抽搐、僵人综合征、各类神经痛也有一定疗效。其结构式如下式所示：
[0004][0005]氯硝西泮(式1)的药理活性源于结构中的七元氮杂环，一旦此活性结构被破坏，体内便无法正常代谢获得药理活性，因此杂质4
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(2
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氯苯基)
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硝基喹唑啉(式2)的存在严重影响氯硝西泮的药物质量和用药安全，需要重点控制。
[0006]氯硝西泮质量标准收载于欧洲药典和美国药典，规定了有关物质的限度标准，但在工艺研发过程中首次发现有一种新的工艺杂质存在于API中并较难通过简单精制除掉，其结构式如下：
[0007][0008]氯硝西泮工艺杂质(式2)的一般制备方法：通常按照氯硝西泮合成路线进行制备，通过升高反应温度使反应产生约0.3％的该杂质(式2)，然后经柱层析分离获得杂质对照品。上述方法的缺点是：过度反应产生的杂质量太少，分离复杂，效率太低，不能满足杂质对照品用量及纯度的需求。
[0009]本专利技术人查阅了大量的专利文献和期刊文献，均未发现上述杂质及合成方面的报道。而该杂质在氯硝西泮原料药中是唯一出现的工艺杂质，该杂质对于分析方法的建立至关重要，为保证产品质量，安全有效的对氯硝西泮原料药进行生产，需要专利技术一种简单、有
效的方法来制备上述的杂质。

技术实现思路

[0010]为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种简单、高效制备氯硝西泮工艺杂质为4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉的方法，通过该方法制备所获得的4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉收率最高能达到70.7％左右、纯度能达到99.64％左右。
[0011]本专利技术中所述及的杂质为4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉，以下若无特殊说明，均指该杂质，其具有以下的结构：
[0012][0013]氯硝西泮(式1)的药理活性源于结构中的七元氮杂环，一旦此活性结构被破坏，体内便无法正常代谢获得药理活性，而杂质4
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(2
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氯苯基)
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硝基喹唑啉(式2)的存在会严重影响氯硝西泮的药物质量和用药安全，需要重点控制。
[0014]因此，杂质4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉(式2)对于分析方法的建立至关重要，同时由于杂质4
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(2
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氯苯基)
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硝基喹唑啉(式2)用量较大，需要专利技术一种工艺简单且有效的合成制备方法，以便于获得高收率、高纯度的杂质产品。为此，本专利技术提供了一种氯硝西泮杂质4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉(式2)简单有效的制备方法。
[0015]上述的杂质4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉在制备过程中，主要是通过胺解、酸催化分子内亲核消除串联反应，即“一锅法”反应一步得到。
[0016][0017]具体的，本专利技术所提供的氯硝西泮杂质的制备方法，包括以下的步骤：
[0018](1)将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，加入亲核试剂进行反应；
[0019](2)在(1)中反应后的体系中加入酸催化剂和亲电试剂，反应至完毕；
[0020](3)过滤、重结晶，获得目标化合物4
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(2
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氯苯基)
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硝基喹唑啉。
[0021]优选的，上述的步骤中：
[0022](1)质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；优选的，质子性溶剂为甲醇；
[0023]亲核试剂选自氨水、氨甲醇溶液中的一种，优选为氨甲醇溶液。
[0024](1)中，将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在20～35℃下，加入亲核试剂，搅拌反应0.8～1.2h，然后升温至55～65℃继续反应1.5～3h。
[0025]优选的，将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在25℃下，加入亲核
试剂，搅拌反应1h，然后升温至65℃左右继续反应2h。
[0026](1)中，氯化物与质子性溶剂的质量体积比为1g：(8～12)ml，优选的为 1g：10ml；
[0027]氯化物与亲核试剂的质量体积比为：1g：(0.8～1.2)ml，优选的为1g：1ml。
[0028]更优选的，(1)将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在25℃ (室温下)下，以滴加的方式加入亲核试剂，滴加完毕，体系变为浅黄色浑浊体系，搅拌反应1h，然后升温至65℃继续反应2h；质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；亲核试剂选自氨水、氨甲醇溶液中的一种；氯化物与质子性溶剂的质量体积比为1g：10ml；氯化物与亲核试剂的质量体积比为：1g：1ml。
[0029]上述的(2)中，酸催化剂选自甲酸、乙酸中的任一种；酸催化剂的用量为氯化物质量的40～50％，优选的，酸催化剂为乙酸且乙酸与氯化物的质量比为 4.35：10；亲电试剂选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种，优选为三聚甲醛；
[0030]在55～65℃下反应4～6h，反应至完毕后降温至20～35℃。
[0031](2)中，当亲电试剂为甲醛水溶液时，氯化物与甲醛水溶液的体积比为1： 0.8～1.2，且甲醛水溶液的体积浓度为38％；
[0032]或者是，亲电试剂为三聚甲醛，氯化物与三聚甲醛的质量比为10：6～7。
[0033]优选的，(2)在(1)中反应后的体系中加入酸催化剂和亲电试剂，在55～ 65℃下反应4～6h，反应至完毕后降温至20～35℃；酸催化剂选自甲酸、乙酸中的任一种；亲电试剂选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种；亲电试剂为甲醛水溶液时，氯化物与甲醛水溶液的体积比为1：0.8～1.2，且甲醛水溶液的体积浓度为38％；
[0034]或者是，亲电试剂为三聚甲醛，氯化物与三聚甲醛的质量比为10：6～7；
[0035]重结晶溶剂优选为无水乙醇，当然还可以是其它一切适用的溶剂。
[0036]优选的，上述的氯硝西泮杂质的制备方法，包括以下的步骤：
[0037](1)将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在20～35℃下，加入亲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯硝西泮杂质，其特征在于，所述杂质的化学名称为：4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉；具有以下的结构：2.如权利要求1所述的氯硝西泮杂质的制备方法，包括以下的步骤：(1)将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，加入亲核试剂进行反应；(2)在(1)中反应后的体系中加入酸催化剂和亲电试剂，反应至完毕；(3)过滤、重结晶，获得目标化合物4
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氯苯基)
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硝基喹唑啉。3.如权利要求2所述的氯硝西泮杂质的制备方法，其特征在于：(1)质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；优选的，质子性溶剂为甲醇；亲核试剂选自氨水、氨甲醇溶液中的一种，优选为氨甲醇溶液。4.如权利要求2所述的氯硝西泮杂质的制备方法，其特征在于：(1)中，将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在20～35℃下，加入亲核试剂，搅拌反应0.8～1.2h，然后升温至55～65℃继续反应1.5～3h。5.如权利要求2所述的氯硝西泮杂质的制备方法，其特征在于：(1)中，氯化物与质子性溶剂的质量体积比为1g：(8～12)ml，优选的为1g：10ml；氯化物为2
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氨基
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硝基
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氯二苯甲酮；氯化物与亲核试剂的质量体积比为：1g：(0.8～1.2)ml，优选的为1g：1ml。6.如权利要求2所述的氯硝西泮杂质的制备方法，其特征在于：(1)将原料氯化物溶解到质子性溶剂中，搅拌溶解澄清，在20～35℃下，加入亲核试剂，搅拌反应0.8～1.2h，然后升温至55～65℃继续反应1.5～3h；质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；亲核试剂选自氨水、氨甲醇溶液中的一种；氯化物与质子性溶剂的质量体积比为1g：(8～12)ml；氯化物与亲核试剂的质量体积比为：1g：(0.8～1.2)ml。7.如权利要求2所述的氯硝西泮杂质的制备方法，其特征在于：(2)中，酸催化剂选自甲酸、乙酸中的任一种，优选乙酸；亲电试剂选自甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，盛瑞霞，李正强，俞仑，刘鸽，
申请(专利权)人：济南同路医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：