一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，医药技术领域，解决了现有技术中乳腺癌治疗过程中，有大量患者存在化疗耐药的问题。本发明专利技术的AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，所述AKT抑制剂为(S)

【技术实现步骤摘要】
一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，根据基因表达差异将乳腺癌分为Luminal A，Luminal B，人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)富集和基底样型乳腺癌。临床上常根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)，HER2以及增殖指标Ki67的免疫组织化学结果分为Luminal A，Luminal B(HER2+)，Luminal B(HER2
‑
)，HER2+，三阴型乳腺癌。不同分子分型的乳腺癌具有不同的临床表现和预后。目前除了常规手术治疗和术后辅助放化疗外，乳腺癌新辅助化疗已成为临床II、III期，HER2阳性或三阴性乳腺癌推荐的治疗方案。新辅助化疗是局部晚期或炎性乳腺癌的规范治疗方法，可将不可手术变为可手术；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳。新辅助化疗后的肿瘤缓解率可以较为直接地反映患者对化疗药物的敏感性，从而不仅可反映肿瘤对后续治疗的响应，也是目前研究肿瘤化疗耐药机制的重要途径。
[0003]乳腺癌的新辅助化疗于1970年引入临床，其中以蒽环类和紫杉醇类为基础的新辅助化疗是最常见的方案。2003年
‑
2011年接受新辅化疗的
Ⅰ‑Ⅲ
期乳腺癌患者从12.2％提高到24％；蒽环类与紫杉类序贯方案的病理完全缓解率为11％
‑
31％，蒽环类与紫杉类联合方案的病理完全缓解率为8％
‑
16％。对于不同分子分型的乳腺癌，雌孕激素受体阳性乳腺癌虽然预后较好，但对化疗的敏感性最差，肿瘤可能对新辅助化疗有反应，但病理完全缓解并不常见。另外，由于缺乏治疗靶点，化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗方法，但仍有部分患者无法从中获益。三阴性乳腺癌新辅助化疗的病理完全缓解率约30％，高于ER阳性的Luminal A和Luminal B亚型。然而，约20％的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感；8％
‑
10％的患者在接受新辅助化疗后出现疾病进展，甚至失去局部治疗的时机；在三阴性乳腺癌患者中，30％
‑
50％会产生新辅化疗耐药。化疗药物耐药已成为有效治疗癌症的主要障碍。因此对乳腺癌化疗理论及耐药机制的研究，有望逆转耐药的过程。
[0004]阿霉素是蒽环类代表药物，有研究表明，阿霉素治疗可以从多个途径导致铁代谢的改变，而这也是阿霉素引起心肌受损副作用的重要原因。有研究表明，阿霉素诱导的HO
‑
1上调通过亚铁血红素降解促进非血红素铁的积累，进而导致脂质过氧化和铁死亡。但是，目前尚未有研究报道阿霉素通过铁死亡途径导致癌细胞死亡的理论机制。
[0005]许多患者在治疗过程中对蒽环类药物表现出耐药，因此大量的研究对其耐药机制进行了报道。其耐药机制主要涉及以下几个方面：(1)药物摄取和外排的改变：编码Pgp的MDR1/ABCB1基因的上调和/或扩增可导致外排泵的高表达，介导了包括蒽环类药物在内的多种细胞内底物的跨膜转运进而导致多药耐药(MDR)。(2)DNA修复的改变：DNA损伤修复是耐药的重要因素之一，有研究者利用5种细胞系，这些细胞系分别缺乏了参与主要DNA修复途径(同源重组、错配修复、核苷酸切除修复、DNA链交联修复和非同源末端连接)的功能蛋白，结果表明NER和HR是蒽环
‑
DNA加合物修复的重要机制。乳腺癌易感基因1(BRCA1)突变导
致DNA双链断裂修复和交联的同源重组修复减少，最终导致基因组不稳定。(3)拓扑异构酶II活性的改变：拓扑异构酶IIα亚基的突变和/或异常表达IIα亚基，抑制拓扑异构酶IIα调节的凋亡信号以及拓扑异构酶IIα的胞质定位胞质而非核定位均能造成临床蒽环耐药。然而，即使拓扑异构酶II的表达不变，转录后的修饰包括磷酸化，sumo化，以及泛素化，都会影响拓扑异构酶IIα和拓扑异构酶IIβ的正常活性，从而影响蒽环疗效。(4)抗氧化防御：谷胱甘肽直接参与活性氧和其他氧化分子的减少，并通过涉及谷胱甘肽
‑
s
‑
转移酶的机制参与细胞解毒。谷胱甘肽
‑
s
‑
转移酶是一类催化还原型谷胱甘肽与异种底物结合的酶。(5)细胞死亡反应：线粒体(固有途径)和细胞表面受体(非固有途径)介导的细胞凋亡是导致程序性细胞死亡的两种主要途径。在固有途径中，促凋亡Bcl
‑
2蛋白家族与抗凋亡Bcl
‑
2蛋白家族的相对浓度决定了细胞是否存活或凋亡，并可能在某些情况下形成抗肿瘤耐药的基础。
[0006]DNAJC12(DnaJ热休克蛋白家族成员C12)是一种热休克蛋白。热休克蛋白(Heat shock proteins，HSPs)是由热休克或其他应激源诱导表达的一类参与蛋白质折叠和成熟的蛋白质。根据分子量可以分为HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90和大HSPs几个亚组。HSPs在细胞增殖、分化和癌变过程中起着重要作用。DNAJC12属于HSP40亚组，在N端含有特征性的J区域。目前国内外有关DNAJC12的研究较少，主要集中在DNAJC12基因的突变与高苯丙氨酸血症，帕金森，单胺类神经递质代谢先天缺陷等相关，除此之外有文献报道DNAJC12表达的增加与胃癌的侵袭性表型有关，DNAJC12高表达可预测直肠癌患者对新辅助同步放化疗的不敏感。还有文献表明DNAJC12是雌激素受体的靶基因，其表达可作为雌激素受体反式激活活性的标志，对激素治疗的反应可能具有预测价值。免疫沉淀实验证实，内源性DNAJC12和Hsc70蛋白在LNCaP细胞中相互作用，阐明了DNAJC12在调节Hsp70功能中的作用。
[0007]在过去的几十年里，即使许多耐药途径已经被调控，仍有大量的患者存在化疗耐药。虽然化疗诱导的细胞凋亡是乳腺癌治疗的一个重要信号通路，但如果有新的死亡途径尚未被研究发现，耐药性就不能完全解决，仍然有大量乳腺癌患者多线治疗失败走到最后无药可用的地步。为此，透彻研究乳腺癌化疗耐药机制，寻找影响乳腺癌化疗疗效的关键基因，最终能逆转其耐药过程，对于乳腺癌的治疗具有重大的科学和临床价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提出一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，解决了现有技术中乳腺癌治疗过程中，有大量患者存在化疗耐药的技术问题。本专利技术优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0010]本专利技术的AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，所述AKT抑制剂为(S)
‑4‑
氨基
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，其特征在于，所述AKT抑制剂为(S)
‑4‑
氨基
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
羟基丙基)
‑1‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
羧酰胺，并且所述AKT抑制剂的结构式为：所述AKT抑制剂用于逆转DNAJC12高表达引起的乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性，并促进乳腺癌细胞铁死亡。2.根据权利要求1所述的AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，其特征在于，所述AKT抑制剂通过抑制AKT的磷酸化来逆转DNAJC12高表达引起的对铁死亡的抑制作用，以逆转乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性并促进乳腺癌细胞铁死亡。3.根据权利要求2所述的AKT抑制剂在治疗乳腺癌中的应用，其特征在于，所述AKT抑制剂通过下调铁死亡抑制蛋白GPX4和SLC7A11的蛋白表达来逆转DNAJC12高表达引起的对铁死亡的抑制作用。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶丰，申梦佳，步宏，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：