本发明专利技术公开了一种轴向含有3
【技术实现步骤摘要】
轴向含有3
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溴丙酮酸配体的口服Pt(IV)抗癌前药
[0001]本专利技术涉及一种轴向含有3
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溴丙酮酸配体的口服Pt(IV)抗癌前药，化学名为cis,trans,cis
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[Pt(1R,2R
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diaminocyclohexane)(OH)(3
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bromopyruvate)(C2O4)]，是第三代铂类抗癌药物
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奥沙利铂的前药，轴向以小分子糖酵解抑制剂3
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溴丙酮酸(3
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bromopyruvic acid)为配体。本专利技术的配合物能同时作用于癌细胞的DNA复制和糖酵解途径，发挥双作用靶点的优势，具有很好的体内外抗肿瘤活性，特别是较高的口服抑瘤作用和较低的毒性，可用于恶性肿瘤的化疗，属于生物制药领域。
技术介绍
[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，是继心血管疾病后的全球第二大死亡原因，系亟待解决的重大医学难题。手术、放射和药物治疗(化疗)是现代肿瘤治疗的三大支柱，相对于以局部治疗为主要特征的手术和放射治疗，化疗属于全身性治疗，不仅是血液系统肿瘤(非实体瘤)治疗的首选，也是原发性实体瘤、转移瘤的重要疗法。随着生物医学的发展，继之出现的肿瘤靶向治疗和免疫治疗，因其独特的作用机制和疗效而备受关注，但仍然存在受益范围有限等局限，尚不能完全取代传统细胞毒类药物。细胞毒类药物能直接杀伤肿瘤细胞尤其是快速分裂细胞、抑制肿瘤生长，具有抗瘤谱广、反应性高的特点，是肿瘤化疗的基石；同时还广泛参与手术和放疗的辅助治疗，在肿瘤综合治疗中占有极为重要的地位。由于化疗能能弥补靶向和免疫治疗药物的不足，与靶向和免疫治疗联合已成为趋势。以顺铂(DDP)、卡铂(CBP)和奥沙利铂(OXP)为代表的铂类抗癌药物是一类非常重要的细胞毒类化疗药
[1
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3](化学结构式见图1)，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家和地区的药典中，广泛用于常见多发恶性肿瘤的临床治疗。铂类药物是以肿瘤细胞DNA为靶点，具有抗癌活性强、与靶向和免疫治疗药物联合产生协同作用的优点。比如，紫杉醇与顺铂联用、吉非替尼与卡铂联用、帕博利珠单抗与奥沙利铂联用都取得了很好的临床疗效，成为一线联合用药方案
[4]，据最新统计，现临床应用的联合化疗方案中，有50％以上的方案有铂类抗癌药参与配伍
[5]。
[0003]然而，铂类抗肿瘤药物还存在两大障碍：毒副反应和耐药性。铂类药物属细胞毒类抗癌药，对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也产生不同程度的损伤，通常导致骨髓抑制、肾脏损伤、神经毒性、恶心呕吐等毒副反应
[5,6]。铂类药物是重金属铂的配合物，其毒性反应程度与金属铂在体内的积累量密切相关,毒性反应成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量。化疗中肿瘤细胞先天或后天对铂类药物不敏感、产生耐药性是化疗失败的重要原因。同时，目前批准上市的铂类药物均不具有口服活性，需要注射给药，给临床用药带来不便，也降低了患者用药的顺从性。因此，研发毒性小、与现有药物交叉耐药度低和具有口服活性的新型铂类药物仍具有重要的临床价值。
[0004]为此，近年来国内外学者通过改变铂的价态、引入具有生物活性的配体和采用新剂型，研发了多种新型的铂类候选药物
[7
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9],主要包括Pt(IV)配合物、靶向的Pt(II)配合物、
纳米给药体系，但进展并不顺利，面临诸多挑战。
[0005]肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，已有很多研究表明，增加铂类药物的作用靶点，可提高疗效、降低肿瘤细胞的耐药性，是目前发展新型铂类药物的一个重要策略
[10]。
[0006]正常细胞和肿瘤细胞在能量代谢方式上的差异是恶性肿瘤重要的生物学特征之一。正常细胞有氧时一般通过线粒体的葡萄糖有氧代谢获得能量，缺氧时则依赖细胞质中的糖酵解反应获得能量，但氧气充足时又恢复有氧代谢。而肿瘤细胞随着肿瘤的生长，远离血管，氧气供应受到限制，常处于缺氧的微环境。为了生存，肿瘤细胞通常关闭线粒体功能，无论在有氧还是无氧条件下，均以糖酵解为主的方式获得所需的能量，即Warburg效应
[11]。因此，糖酵解已成为抗癌的一个重要靶点。3
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溴丙酮酸(3
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bromopyruvic acid)属于小分子有机羧酸，是己糖激酶II抑制剂(hexokinase II inhibitor)，能靶向肿瘤细胞糖酵解、诱导肿瘤细胞凋亡,具有抗癌作用
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16].现还有研究提示，3
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溴丙酮酸能逆转肿瘤多药耐药，增强包括铂类在内的药物的抗肿瘤活性
[17
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21]。但3
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溴丙酮酸的化学性质很不稳定，虽然在体外显示出一定的抗癌活性，但在体内很快被降解，无明显抗肿瘤作用。因此，稳定性成为3
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溴丙酮酸体内发挥抗肿瘤作用的主要障碍之一
[17,22]。
[0007]参考文献：
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based cancer therapy.Nature Rev Cancer,2021,https://doi.org/10.1038/s41568
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020
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00308
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y
[0012][5]C.A.Rabic,M.E.Dolan.Molecular mechanisms of resistance and toxicity associated with platinating agents本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种轴向含有3
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溴丙酮酸配体的口服Pt(Ⅳ)抗癌前药，化学名为cis,trans,cis
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[Pt(1R,2R
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diaminocyclohexane)(OH)(3
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bromopyruvate)(C2O4)]，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟平，卿晨，高安丽，周鹏，姜婧，周宏宇，余娟，张玲玲，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：
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