人类血浆激肽释放酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了式I化合物和其药学上可接受的盐。所述化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂。本发明专利技术还提供了包含至少一种本发明专利技术化合物的药物组合物，以及涉及使用本发明专利技术化合物和组合物治疗和预防以不希望的血浆激肽释放酶活性为特征的疾病和病症的方法。为特征的疾病和病症的方法。为特征的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
人类血浆激肽释放酶抑制剂
[0001]本申请是申请号为201680069679.7(国际申请号PCT/US2016/054619)、申请日为2016年9月30日、专利技术名称为“人类血浆激肽释放酶抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2015年10月1日提交的美国临时专利申请第62/235,754号的优先权的权益，其内容通过引用并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的化合物、包含该化合物的药物组合物、以及该化合物的用途。

技术介绍

[0004]丝氨酸蛋白酶组成了最大且被最广泛研究的蛋白水解酶群组。它们在生理过程中的关键作用遍布诸如凝血、纤维蛋白溶解、补体激活、生殖、消化和生理活性肽的释放等不同领域。许多这些重要的过程开始于前体蛋白质或肽中的单个肽键或几个肽键的断裂。连续有限的蛋白水解反应或级联反应涉及血液凝结、纤维蛋白溶解和补体激活。开始这些级联反应的生物信号也可以被控制和放大。类似地，受控蛋白水解可以通过单键断裂来关闭或灭活蛋白质或肽。
[0005]激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组。在人类中，血浆激肽释放酶(KLKB1)没有已知的同源物，而组织激肽释放酶相关肽酶(KLK)编码一个由十五种密切相关的丝氨酸蛋白酶组成的家族。血浆激肽释放酶参与许多与内源性凝血途径、炎症和补体系统有关的途径。
[0006]凝血是例如以止血为目的的血液凝结的过程。凝血的生理机制有些复杂，因为它包括两条独立的初始途径，它们汇聚成最终的共同途径，导致血块形成。在最后的共同途径中，凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，后者是形成止血塞的交联纤维蛋白聚合物的主要基本成分。在最终的共同途径上游的两条初始途径中，一条被称为接触激活或内源性途径，另一条被称为组织因子或外源性途径。
[0007]内源性途径开始于高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶和FXII(因子XII；哈格曼因子)在胶原蛋白上形成初级复合物。前激肽释放酶被转化为激肽释放酶，并且FXII被激活成为FXIIa。FXIIa然后将因子XI(FXI)转化为FXIa，并且FXIa又激活因子IX(FIX)，其与其辅助因子FVIIIa一起形成“X酶”复合物，其将因子X(FX)激活为FXa。由FXa负责在最终的共同途径内将凝血酶原转化为凝血酶。
[0008]前激肽释放酶是血浆激肽释放酶的无活性前体，在肝脏中合成并在与HMWK结合的血浆中循环或作为游离酶原循环。前激肽释放酶被激活的因子XII(FXIIa)分裂以释放激活的血浆激肽释放酶(PK)。激活的血浆激肽释放酶在精氨酸(优选)和赖氨酸之后显示肽链内切酶对肽键的活性。然后PK在反馈环中产生额外的FXIIa，FXIIa继而将因子XI(FXI)激活为FXIa以连接至共同途径。尽管内源性途径的初始激活是通过少量FXIIa激活少量PK，但是正是PK对FXII随后的反馈激活控制了内源性途径的激活程度并因此控制了下游凝血。Hathaway，W.E.，等人(1965)《血液(Blood)》26：521
‑
32。
[0009]激活的血浆激肽释放酶还分裂HMWK以释放有效的血管舒张肽缓激肽。它也能够分裂许多无活性的前体蛋白质以产生活性产物，例如纤溶酶(来自纤溶酶原)和尿激酶(来自尿激酶原)。纤溶酶是一种凝血调节物质，可通过蛋白水解将纤维蛋白分裂成纤维蛋白降解产物，纤维蛋白降解产物抑制过度的纤维蛋白形成。
[0010]患有急性心肌梗死(MI)的患者表现出处于高凝血(血块促进)状态的临床证据。在接受纤维蛋白溶解疗法的患者中，这种高凝血状态反而会进一步恶化。与单独接受肝素的患者观察到的已经高水平相比，在接受这种治疗的患者中观察到以凝血酶
‑
抗凝血酶III(TAT)水平测量的凝血酶生成增加。Hoffmeister，H.M.等人(1998)《循环(Circulation)》98：2527
‑
33。已经提出凝血酶的增加是由纤溶酶直接激活FXII导致的纤溶酶介导的内源性途径激活引起的。
[0011]纤维蛋白溶解诱导的高凝血性不仅导致再闭塞率的增加，而且还可能至少部分地是未能实现血块(血栓)的完全纤维蛋白溶解的原因，这是纤维蛋白溶解疗法的主要缺点(Keeley，E.C.等人(2003)《柳叶刀(Lancet)》361：13
‑
20)。纤维蛋白溶解疗法的另一个问题是伴有颅内出血的风险增加。Menon，V.等人(2004)《美国胸科杂志(Chest)》126：549S
‑
575S；纤维蛋白溶解疗法试验协作组(1994)《柳叶刀(Lancet)》343：311
‑
22。因此，不增加出血风险但抑制新凝血酶形成的辅助抗凝血疗法将是非常有益的。
[0012]因此，需要开发额外的PK抑制剂，其可以使闭塞性血栓处的纤维蛋白溶解/血栓形成的平衡倾向于溶解，从而促进再灌注并减弱高凝血状态，从而防止血栓重新形成并再次阻塞血管。

技术实现思路

[0013]在某些方面，本专利技术提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
[0014][0015]其中，每次出现时独立地为：
[0016]R1表示
‑
OH、
‑
OR
c
、
‑
NH2、
‑
NHR
c
、
‑
NR
c
R
d
、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
、
‑
OC(O)R
c
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
c
、
‑
C(O)NR
c
R
d
、
‑
NHC(O)R
c
或
‑
NR
c
C(O)R
d
；或两个成对出现的R1与它们所连接的碳一起表示
‑
C(O)
‑
；或两个邻位或成对出现的R1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环；
[0017]W是化学键、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
c
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
C(O)
‑
；
[0018]R2表示任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基；
[0019]V表示任选取代的芳基或杂芳基；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，每次出现时独立地：R1表示
‑
OH、
‑
OR
c
、
‑
NH2、
‑
NHR
c
、
‑
NR
c
R
d
、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
、
‑
OC(O)R
c
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
c
、
‑
C(O)NR
c
R
d
、
‑
NHC(O)R
c
或
‑
NR
c
C(O)R
d
；或两个成对出现的R1与它们所连接的碳一起表示
‑
C(O)
‑
；或两个邻位或成对出现的R1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环；W是
‑
C(O)NH
‑
或
‑
C(O)N(R
c
)
‑
；R2表示任选取代的芳基或杂芳基；V表示任选取代的芳基或杂芳基；Z不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、卤代烷基、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
、
‑
OC(O)R
c
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
c
、
‑
C(O)NR
c
R
d
、
‑
NHC(O)R
c
、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
、
‑
OS(O)
p
(R
c
)、
‑
NHS(O)
p
(R
c
)以及
‑
NR
c
S(O)
p
(R
c
)；X表示
‑
C(NH2)
‑
、
‑
C(NH(R
c
))
‑
、
‑
C(NR
c
R
d
)
‑
、
‑
C(NHS(O)
p
R
c
)
‑
、
‑
C(NHC(O)R
c
)
‑
、
‑
C(NHC(O)NH2)
‑
、
‑
C(NHC(O)NHR
c
)
‑
、
‑
C(NHC(O)NR
c
R
d
)
‑
、
‑
C(OH)
‑
、
‑
C(O(烷基))
‑
、
‑
C(N3)
‑
、
‑
C(CN)
‑
、
‑
C(NO2)
‑
、
‑
C(S(O)
n
R
a
)
‑
、
‑
C[
‑
C(＝O)R
c
]
‑
、
‑
C[
‑
C(＝O)NR
c
R
d
]
‑
、
‑
C[
‑
C(＝O)SR
c
]
‑
、
‑
C[
‑
S(O)R
c
]
‑
、
‑
C[
‑
S(O)2R
c
]
‑
、
‑
C[S(O)(OR
c
)]
‑
、
‑
C[
‑
S(O)2(OR
c
)]
‑
、
‑
C[
‑
SO2NR
c
R
d
]
‑
、
‑
C(卤素)
‑
、
‑
C(烷基)、
‑
C((环烷基)烷基)、
‑
C(烯基)
‑
、
‑
C(炔基)
‑
或
‑
C(芳烷基)
‑
；R3表示任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；R
3a
不存在或表示一个或多个取代基，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、羟基、烷基、
‑
CF3、
‑
OCF3、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基、氨烷基、
‑
C(O)NH2、氰基、
‑
NHC(O)烷基、
‑
SO2烷基、
‑
SO2NH2、环烷基、
‑
(CH2)
r
OR
a
、
‑
NO2、
‑
(CH2)
r
NR
a
R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
a
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
C(O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝NR
a
)NR
c
R
d
、
‑
NHC(＝NR
a
)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
SO2NR
c
R
d
、
‑
NR
a
SO2NR
c
R
d
、
‑
NR
a
SO2烷基、
‑
NR
a
SO2R
a
、
‑
S(O)
p
R
a
、
‑
(CF2)
r
CF3、
‑
NHCH2R
a
、
‑
OCH2R
a
、
‑
SCH2R
a
、
‑
NH(CH2)2(CH2)
r
R
a
、
‑
O(CH2)2(CH2)
r
R
a
或
‑
S(CH2)2(CH2)
r
R
a
；Y表示化学键；或
‑
Y
‑
R4表示任选取代的
‑
亚烷基
‑
R4、
‑
CH2C(O)
‑
R4、
‑
CH2NH
‑
R4、
‑
CH2N(烷基)
‑
R4、
‑
CR
a
R
b
‑
R4、
‑
NH
‑
R4、
‑
NHCH2‑
R4、
‑
NHC(O)
‑
R4、
‑
N(烷基)
‑
R4、
‑
N(烷基)CH2‑
R4、
‑
N((CH2)2OH)
‑
R4、
‑
N((环烷基)烷基)R4、
‑
杂环基
‑
R4、
‑
OR4、
‑
OCH2‑
R4、
‑
OC(O)
‑
R4、
‑
OC(O)NR
a
R
b
、
‑
SCH2R4或
‑
SR4；R4表示氢、羟基、任选取代的烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)烷基、
‑
CH2OH、
‑
CH(烷基)OH、
‑
CH(NH2)CH(烷基)2、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、
‑
CH2S(烷基)、氨基或氰基；或
‑
(CR
a
R
b
)
r
(CR
a
R
b
)
p
‑
，其与带有Z的环的4位稠合而形成具有任选取代基的5到7元杂环；或，任选地，当R3是苯基时，R4表示与所述苯基上的X的邻位稠合的
‑
NR
a
‑
；R
a
和R
b
各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、(环烷基)烷基、
‑
C(＝O)R
c
、
‑
C(＝O)
OR
c
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)SR
c
、
‑
S(O)R
c
、
‑
S(O)2R
c
、
‑
S(O)(OR
c
)或
‑
SO2NR
c
R
d
；R
c
和R
d
每次出现时独立地表示任选取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、
‑
C(O)烷基或
‑
S(O)
p
(烷基)；或R
c
和R
d
一起形成任选取代的杂环；r是0、1、2或3；n是0至6的整数；以及p是0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示
‑
OH、
‑
OR
c
、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL科蒂安，YS巴布，VS库马，张维河，L沃格蒂，
申请(专利权)人：拜奥克里斯特制药公司，
类型：发明
国别省市：