血浆激肽释放酶抑制剂的生产规模合成制造技术

本发明专利技术公开了制备化合物(I)及其盐的方法。所述制备化合物I的方法适用于生产规模。所述制备化合物I的方法适用于生产规模。所述制备化合物I的方法适用于生产规模。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂的生产规模合成
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年8月6日提交的美国临时专利申请序列号62/883,396的优先权权益。

技术介绍

[0003]丝氨酸蛋白酶构成最大且最充分研究的蛋白水解酶组。其在生理学过程中的关键作用遍及不同领域，诸如血液凝固、纤维蛋白溶解、补体活化、繁殖、消化和生理学活性肽的释放。许多这些重要过程以前驱蛋白或肽中的单个肽键或几个肽键的裂解开始。在血液结块、纤维蛋白溶解和补体活化中涉及连续的有限蛋白水解反应或级联。也可控制并扩增开始这些级联的生物学信号。类似地，所控制的蛋白水解可通过单键的裂解中断或不活化蛋白质或肽。
[0004]激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的子组。在人类中，血浆激肽释放酶(KLKB1)不具有已知同系物，而组织激肽释放酶相关的肽酶(KLK)编码十五个密切相关的丝氨酸蛋白酶的家族。血浆激肽释放酶参与与凝固、炎症和补体系统的内在途径有关的多个途径。
[0005]凝固是血液形成结块，例如以停止出血的过程。凝固的生理机能有点复杂，因为其包括两个独立初始途径，所述途径汇聚成最终共同途径，从而导致结块形成。在最终共同途径中，凝血酶原转化成凝血酶，所述凝血酶继而将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，后者是形成止血栓子的交联纤维蛋白聚合物的主要建构嵌段。在最终共同途径上游的两个初始途径中，一个称为接触活化或内在途径，并且另一个称为组织因子或外在途径。
[0006]内在途径以通过高分子量激肽原(high
‑
molecular
‑/>weight kininogen；HMWK)、前激肽释放酶和FXII(因子XII；哈格曼因子(Hageman factor))而在胶原蛋白上形成主要复合物开始。将前激肽释放酶转化为激肽释放酶，并且将FXII活化以变成FXIIa。FXIIa随后将因子XI(FXI)转化成FXIa，并且FXIa继而活化因子IX(FIX)，所述FIX与其辅因子FVIIIa一起形成“因子X活化酶(tenase)”复合物，所述复合物将因子X(FX)活化成FXa。在最终共同途径内，FXa负责将凝血酶原转化成凝血酶。
[0007]前激肽释放酶(血浆激肽释放酶的非活性前体)在肝脏中合成并且在结合至HMWK的血浆中循环或以游离酶原形式循环。前激肽释放酶由活化因子XII(FXIIa)裂解，以释放活化的血浆激肽释放酶(plasma kallikrein；PK)。活化的血浆激肽释放酶在精氨酸(优选)和赖氨酸之后表现出对肽键的内肽酶活性。PK随后在反馈回路中产生另外的FXIIa，所述另外的FXIIa继而将因子XI(FXI)活化为FXIa以连接至共同途径。尽管内在途径的初始活化是通过少量FXIIa，从而活化少量PK，但其为PK对FXII的后续反馈活化，控制内在途径的活化程度并且因此控制下游凝固。Hathaway,W.E.等人(1965)Blood 26:521
‑
32。
[0008]活化的血浆激肽释放酶还裂解HMWK以释放强效血管扩张剂肽缓激肽。其还能够裂解多个非活性前体蛋白以产生活性产物，诸如纤维蛋白溶酶(来自纤维蛋白溶酶原)和尿激酶(来自尿激酶原)。纤维蛋白溶酶(凝固的调节剂)将纤维蛋白蛋白水解裂解成抑制过度纤维蛋白形成的纤维蛋白降解产物。
[0009]罹患急性心肌梗塞(myocardial infarction；MI)的患者显示出正处于高凝固(促进结块)状态的临床迹象。在接受纤维蛋白溶解疗法的那些患者中异常地另外加重这种高凝固性。如通过凝血酶
‑
抗凝血酶III(TAT)水平所测量，与接受单独肝素的那些患者中已观察到的高水平相比，在进行此类治疗的患者中观察到凝血酶产生增加。Hoffmeister,H.M.等人(1998)Circulation 98:2527
‑
33。已提出凝血酶的增加是由纤维蛋白溶酶直接活化FXII的纤维蛋白溶酶介导的内在途径活化所引起。
[0010]纤维蛋白溶解诱导的高凝固性不仅导致再闭塞率增加，而且还可能(至少部分)造成不能实现结块(血栓)的完全纤维蛋白溶解，这是纤维蛋白溶解疗法的主要缺点(Keeley,E.C.等人(2003)Lancet 361:13
‑
20)。纤维蛋白溶解疗法的另一个问题是伴随颅内出血风险升高。Menon,V.等人(2004)Chest 126:549S
‑
575S；Fibrinolytic Therapy Trialists'Collaborative Group(1994)Lancet 343:311
‑
22。因此，不增加出血风险但抑制新凝血酶形成的辅助抗凝剂疗法将大大有益。
[0011]血浆激肽释放酶抑制剂还对治疗遗传性血管性水肿(HAE)具有治疗可能性。HAE是严重并且可能危及生命的罕见遗传病，其由定位于染色体11q上的C1酯酶抑制剂(C1INH)基因突变引起。HAE作为常染色体显性病状遗传，但四分之一的诊断病例起因于新突变。在欧洲，已将HAE列为罕见疾病，其中估计发病率为1/50,000。患有HAE的个体经历面部、喉、胃肠道、四肢或生殖器的疼痛性皮下或粘膜下水肿的复发性急性发作，如不治疗，则可持续至多5天。发作的频率、严重程度和位置变化并且可危及生命。具有窒息可能性的喉部发作造成最大风险。腹部发作尤其疼痛，并且通常导致探查性程序或不必要的手术。脸部和周边发作是使容貌受损和衰弱的。
[0012]HAE具有多个亚型。I型HAE由产生低水平的C1抑制剂的C1INH基因突变定义，而II型HAE由产生正常水平的无效C1蛋白的突变定义。III型HAE具有独立病原性，其由编码被称为因子XII的丝氨酸蛋白酶的F12基因突变引起。用于区分HAE的亚型并且从其他血管性水肿区分HAE的诊断标准可见于Ann Allergy Asthma lmmunol 2008；100(增刊2):S30
‑
S40和J Allergy Clin lmmunol 2004；114:629
‑
37，其以引用的方式并入本文中。
[0013]当前对HAE的治疗属于两种主要类型。较旧的非特异性治疗(包括雄激素和抗纤维蛋白溶解剂)伴随有显著的副作用，尤其是在女性中。较新的治疗是基于对疾病的分子病理学的了解，即C1INH在人类血浆中是激肽释放酶的最重要抑制剂并且C1INH缺乏引起激肽释放酶
‑
缓激肽级联的非对抗性活化，其中缓激肽是局部增加的血管通透性(其为发作的标志)的最重要介质。所有当前可用的靶向疗法通过静脉内或皮下注射施用。当前对于HAE不存在特异性靶向口服慢性疗法。
[0014]因此，需要研发PK抑制剂，其可以使闭塞血栓处的纤维蛋白溶解/血栓形成的平衡朝向溶解倾斜，从而促进再灌注并且还缓解高凝固状态，从而防止血栓重新形成并且再闭塞血管。具体地讲，产生特定并且能够进行配制以供体内使用的血浆激肽释放酶抑制剂可能导致一种新的治疗剂类别。因此，需要用于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其包括以下步骤：在足以产生化合物D或其盐的条件下，将化合物C或其盐与化合物F或其盐组合，其中：化合物C表示为：化合物F表示为：并且化合物D表示为：2.如权利要求1所述的方法，其中所述足以产生化合物D的条件包括酰胺偶联试剂和第一碱。3.如权利要求2所述的方法，其中所述酰胺偶联试剂是丙基膦酸酐(T3P)、N,N
′‑
二(异丙基)碳化二亚胺、N,N
′‑
二(环己基)碳化二亚胺、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或2
‑
氰基
‑2‑
(羟亚氨基)乙酸乙酯。4.如权利要求3所述的方法，其中所述酰胺偶联试剂是丙基膦酸酐(T3P)。5.如权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其中所述第一碱是第一有机碱。6.如权利要求2
‑
5中任一项所述的方法，其中所述第一碱是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙基甲胺、咪唑、嘧啶、N
‑
甲基吗啉、奎宁环或1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。7.如权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中所述第一碱是吡啶。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述足以产生化合物D的条件还包括第一溶剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述第一溶剂是极性非质子溶剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述第一溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈或
乙酸乙酯。11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述第一溶剂是乙酸乙酯。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中化合物C以酸盐的形式存在；并且所述方法还包括将化合物C的所述酸盐与第二碱水溶液组合的步骤，从而形成化合物C的游离碱；其中将化合物C的所述酸盐与第二碱水溶液组合的所述步骤在将化合物C与化合物F组合之前进行。13.如权利要求12所述的方法，其中化合物C的所述酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或草酸盐。14.如权利要求13所述的方法，其中化合物C的所述酸盐是草酸盐。15.如权利要求12
‑
14中任一项所述的方法，其中所述第二碱水溶液包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠。16.如权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中所述第二碱水溶液包括氢氧化钾。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其还包括(a)将化合物B或其盐与组合以形成第一反应混合物，接着(b)在足以形成化合物C或其盐的条件下，将所述第一反应混合物与还原剂组合；其中：化合物B表示为：18.如权利要求17所述的方法，其中所述还原剂是LiAlH4或NaBH4。19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述还原剂是NaBH4。20.如权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，其中所述足以产生化合物C的条件还包括第二溶剂。21.如权利要求20所述的方法，其中所述第二溶剂是第二极性质子溶剂。22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述第二溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。23.如权利要求20
‑
22中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂是甲醇。24.如权利要求17
‑
23中任一项所述的方法，其还包括使化合物C与第一酸接触以形成化合物C的酸盐。25.如权利要求24所述的方法，其中所述第一酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸或草酸；并且化合物C的所述酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或草酸盐。26.如权利要求25所述的方法，其中所述第一酸是草酸；并且化合物C的所述酸盐是草酸盐。27.如权利要求17
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：拜奥克里斯特制药公司，
类型：发明
国别省市：