一种双氢三嗪的定向合成方法技术

本发明专利技术公开了一种双氢三嗪的定向合成方法，包括如下步骤：S1、将肌氨酸、双氰胺与溶剂A混合，在惰性气氛保护下，并在140

【技术实现步骤摘要】
一种双氢三嗪的定向合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种双氢三嗪的定向合成方法。

技术介绍

[0002]双氢三嗪，化学名称为2
‑
[(4
‑
氨基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑6‑
亚基)
‑
甲基铵]乙酸盐，英文简称：Dihydrotriazine(USP，美国药典)，经Reaxys数据库检索：被PubChem(美国国家生物技术信息中心有机小分子生物活性数据库)，2019年06月18日收录，CID号码117587528，但是无合成方法的报道，经SciFinder数据库检索无CAS号码，更无合成双氢三嗪的文献报道。
[0003]双氢三嗪化合物是肌酸产品制备过程中的副产物，由于其是致癌物质，美国药典对其进行了近于苛刻的控制，规定肌酸产品中双氢三嗪的含量低于0.0005％(5ppm)，所以这就需要制备出双氢三嗪的对照品，对肌酸产品质量控制及生产控制起到至关重要的作用。但是现有文献资料和专利中均检索不到双氢三嗪化合物的合成方法。
[0004]因此，亟需研发出一种双氢三嗪的合成方法，为肌酸原料生产企业及以肌酸为原料生产各种膳食补充剂及复配制剂的企业提供合格的副产物对照品。

技术实现思路

[0005]为了解决上述
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提供一种双氢三嗪的定向合成方法，其工艺简单，操作简便，产品收率高、纯度高。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]本专利技术提供一种双氢三嗪的定向合成方法，包括如下步骤：
[0008]S1、将肌氨酸、双氰胺与溶剂A混合，在惰性气氛保护下，并在140
‑
190℃下反应1
‑
3h，反应完毕后，将制得的反应混合物A进行结晶，并用溶剂B精制，得到胍基肌酸；
[0009]S2、将步骤S1中制得的胍基肌酸溶于水中，在40
‑
80℃下，滴加甲醛溶液，然后反应3
‑
8h，反应完毕后，对制得的反应混合物B进行结晶，并用溶剂C精制，得到双氢三嗪。
[0010]采用上述技术方案的双氢三嗪的合成反应原理如图1所示。
[0011]双氢三嗪的结构在不同pH值及不同溶剂中，存在互变的现象，具体如图2所示。
[0012]具体地，所述步骤S1中，肌氨酸与双氰胺的摩尔比为(0.95
‑
1.1)：(1
‑
1.1)。
[0013]具体地，所述步骤S1中，反应温度为160
‑
170℃。
[0014]具体地，所述步骤S1中，溶剂A为高沸点烷烃溶剂。
[0015]具体地，所述步骤S1中，所述溶剂A为液体石蜡或白油。
[0016]具体地，所述步骤S1中，所述溶剂B为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物。
[0017]所述步骤S1中，对反应混合物A进行后续结晶和精制的处理步骤为：将反应混合物A降温到90
‑
95℃，有大量黄褐色固体析出，再加入溶剂B，搅拌，将固体物料溶解，将物料趁热转入分液漏斗，静置5
‑
10min，将下层水相红褐色透明液体取出并放入容器中，自然降温到20
‑
25℃，逐步有大量淡黄色固体析出，养晶1
‑
3h，经抽滤，得到淡黄色固体颗粒湿料，物
料无需干燥，再次加入至容器中，加入溶剂B，升温到60
‑
65℃，固体全部溶解，成为浅黄色透明溶液，然后室内缓慢冷却到20
‑
25℃，有大量白色固体析出，经抽滤、干燥处理，得到白色晶体颗粒，即为胍基肌酸。
[0018]具体地，所述步骤S2中，胍基肌酸与甲醛的反应摩尔比为1：(1
‑
3)。
[0019]具体地，所述步骤S2中，反应温度为45
‑
60℃。
[0020]具体地，所述步骤S2中，所述溶剂C为水或水与互溶溶剂的混合物，所述互溶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。
[0021]所述步骤S2中，对反应混合物B进行后续结晶和精制的处理步骤为：将反应混合物B置于冰水浴中降温到6
‑
10℃，有较多晶体生成，经抽滤，用2
‑
6℃溶剂C淋洗，再经抽干得到湿料，无需干燥，加入至容器中，向容器中加入溶剂C，升温到84
‑
95℃，溶解完全得到无色透明溶液，再冷却到室温20
‑
30℃，有大量白色晶体产生，经抽滤，再用溶剂C分两次淋洗，经抽滤、干燥处理，得到白色砂糖状固体，即为双氢三嗪。
[0022]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0023]本专利技术首次研发出双氢三嗪的定向合成制备方法，其具有工艺简单，操作简便，产品收率高、纯度高的优点，采用本专利技术中的定向合成工艺制备的双氢三嗪，可用于作为肌酸及其制品质量控制的合格对照品，对肌酸原料及其制品的质量控制及生产控制具有重要意义。
附图说明
[0024]下面结合附图与具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。
[0025]图1为本专利技术中双氢三嗪的合成反应原理图；
[0026]图2为本专利技术中双氢三嗪的互变图；
[0027]图3为实施例1中最终制得的产物的IR测试图谱；
[0028]图4为实施例1中最终制得的产物的HPLC
‑
Mass测试图谱；
[0029]图5为实施例1中最终制得的产物的NMR测试图谱。
具体实施方式
[0030]实施例1
[0031]在500mL的四口瓶中安装0
‑
200℃的温度计和四氟搅拌器，加入肌氨酸30.75g、双氰胺28.44g、液体石蜡180mL，用氮气置换四口瓶内气体3次，在氮气保护气氛下反应，开动搅拌器，采用油浴控制四口瓶内逐步升温，当温度升到120℃时，瓶体内固体物料逐步熔化，继续升温到150℃，反应启动，开始放热反应，此时停止升温，并用油浴降温，控温瓶体内反应温度在140
‑
160℃，反应3小时，反应完成得到反应混合物A。
[0032]将四口瓶内的反应混合物A降温到90℃，有大量黄褐色固体析出，加入200mL纯化水，搅拌，固体物料溶解，将物料趁热转入分液漏斗，静置5min，将下层水相红褐色透明液体取出并放入至容器中，自然降温到20℃，逐步有大量淡黄色固体析出，养晶2h，经抽滤得到淡黄色固体颗粒湿料：80.33g，物料无需干燥，再次加入至容器中，加入纯化水300mL，升温到65℃，固体全部溶解，成为浅黄色透明溶液，然后室内缓慢冷却到20℃，养晶1h，有大量白色固体析出，经抽滤处理，于60℃环境下鼓风干燥6h，得到白色晶体颗粒，即为胍基肌酸
48.54g，以双氰胺计，胍基肌酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双氢三嗪的定向合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将肌氨酸、双氰胺与溶剂A混合，在惰性气氛保护下，并在140
‑
190℃下反应1
‑
3h，反应完毕后，将制得的反应混合物A进行结晶，并用溶剂B精制，得到胍基肌酸；S2、将步骤S1中制得的胍基肌酸溶于水中，在40
‑
80℃下，滴加甲醛溶液，然后反应3
‑
8h，反应完毕后，对制得的反应混合物B进行结晶，并用溶剂C精制，得到双氢三嗪。2.根据权利要求1所述的双氢三嗪的定向合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，肌氨酸与双氰胺的摩尔比为(0.95
‑
1.1)：(1
‑
1.1)。3.根据权利要求1所述的双氢三嗪的定向合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为160
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德宗，
申请(专利权)人：内蒙古诚信永安化工有限公司，
类型：发明
国别省市：