阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种制备阿卡他定的方法及纯化中间体的方法，包括对含有6,11

【技术实现步骤摘要】
阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法


[0001]本专利技术涉及高含量原料药的制备方法，具体涉及一种阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法。

技术介绍

[0002]阿卡他定(Alcaftadine)，商品名：Lastacaft，是卫康制药开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，能够抑制组胺从肥大细胞中释放，并能降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与活化作用，于2010年7月获美国FDA批准上市，商品名为Lastacaft。阿卡他定是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物，该药为滴眼液，用于2岁以上人群过敏性结膜炎相关性眼部瘙痒的治疗。有很好的临床应用前景。其结构式如下所示：
[0003][0004]公开号为US5468743的美国专利申请公开了一种以1H
‑3‑
苯并氮杂
‑2‑
胺和2,2
‑
二甲氧基乙胺为原料制备阿卡他定的方法，具体过程为1H
‑3‑
苯并氮杂
‑2‑
胺和2,2
‑
二甲氧基乙胺经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水得到中间体6,11
‑
二氢
‑
11
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
亚哌啶基)
‑
5H
‑
咪唑[2,1
‑
b][3]苯丙吖庚因(简称AT2)，AT2经羟甲基化得到AT3、AT3氧化反应合成阿卡他定。
[0005]申请号为WO1992022551的PCT专利公开了以1
‑
苯乙基
‑
1H
‑
咪唑为起始原料制备阿卡他定的方法，具体过程为，1
‑
苯乙基
‑
1H
‑
咪唑经傅克酰基化、脱保护、甲基化、环合、乙基氧羰基保护得到中间体AT2，AT2经羟甲基化得到AT3、AT3氧化反应合成阿卡他定。
[0006]申请号为WO2014154620的PCT专利公开了阿卡他定的合成方法，以1
‑
苯乙基
‑
1H
‑
咪唑为原料制备阿卡他定的方法，具体过程为1
‑
苯乙基
‑
1H
‑
咪唑经傅克酰基化、环合反应合成中间体AT2，将AT2与酸反应制成盐形式，再经羟甲基化得到AT3、AT3氧化反应合成阿卡他定。
[0007]综上所述，现有技术中阿卡他定合成的最后两步所采用的方法相同，均为6,11
‑
二氢
‑
11
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
亚哌啶基)
‑
5H
‑
咪唑[2,1
‑
b][3]苯并吖庚因(简称AT2)经羟甲基化得到AT3、AT3氧化反应合成阿卡他定，因此，该步骤为合成阿卡他定的关键步骤。制备过程中，中间体AT3的质量尤其是纯度会严重影响阿卡他定的质量。然而，现有技术中并未见纯化中间体AT3的有效方法，另外，现有技术中的阿卡他定的质量也有待提升。
[0008]因此，开发一种简便、适于工业化应用、能有效提高AT3纯度和提升阿卡他定质量的方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提出一种简便、适于工业化应用、能有效提高AT3纯度和提升阿卡他定质量的方法。
[0010]专利技术人在研究过程中发现，阿卡他定参比制剂总杂为0.5％，现有技术中，阿卡他定原料药纯度均未达到99.5％的要求。通过本专利技术的制备方法，可以有效控制阿卡他定原料药中杂质含量，提高阿卡他定原料药的纯度。
[0011]在本专利技术的第一方面，提供了一种阿卡他定的制备方法，其由AT3经戴斯
‑
马丁试剂氧化得到，所述氧化反应包括：将AT3和部分戴斯
‑
马丁试剂进行氧化反应，氧化反应进行一段时间之后，再加入剩余戴斯
‑
马丁试剂；优选地，所述部分戴斯
‑
马丁试剂的重量为戴斯
‑
马丁试剂的总加入量的0.3～0.7倍，
[0012]其中，所述AT3为式(I)所示的化合物：
[0013][0014]分批加入戴斯
‑
马丁试剂，有利于缓和氧化条件，减少副产物生成，提高制备得到的阿卡他定的纯度。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述添加剂的质量控制为AT3质量的0.005～0.02倍；
[0016]根据本专利技术的实施例，所述一段时间为20～40min，优选为20～30min。
[0017]根据本专利技术的实施例，反应体系所使用的溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇和水，优选地，反应体系所使用的溶剂中，二氯甲烷、叔丁醇、水的体积比为20:10～20:0.1～0.5。
[0018]根据本专利技术的实施例，加入剩余戴斯
‑
马丁试剂的同时，加入添加剂，优选地，所述添加剂为EDTA或其钠盐；更优选地，所述添加剂选自EDTA、EDTA
‑
二钠、EDTA
‑
四钠。加入添加剂后，所得到的阿卡他定纯度进一步提升。
[0019]专利技术人在研究过程中还发现，阿卡他定的合成工艺中，中间体AT3的品质对于最终产物阿卡他定的品质有着重要的影响。
[0020]根据本专利技术的实施例，所述AT3的纯度在95％以上；优选地，所述AT3的纯度在98.5％以上。
[0021]为解决这一技术问题，在研究过程中，专利技术人注意到，可以对含有AT3的粗品进行纯化，提高AT3的纯度，进一步地，反应制得阿卡他定经过简单后处理即可得到较高纯度的阿卡他定。为此，本专利技术提供一种能有效提高中间体AT3纯度的方法。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述AT3由对含有AT3的粗品进行浆洗，分离获得；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有AT3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂。AT3的粗品、有机溶剂、水相溶剂三者是互不相溶的，不受理论限制，三者处于某种动态平衡时，杂质C、残留的AT2在有机溶剂、水相溶剂的混合液中的总溶解量或溶剂包裹量达到最大，这时，分离AT3及混合液，可得到纯度较高的AT3。
[0023]杂质C的结构式如下所示，
[0024][0025]根据本专利技术的实施例，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。有机溶剂为卤代甲烷，具体为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、一溴甲烷、二溴甲烷、三溴甲烷、四溴甲烷等类似溶剂时，其与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的水相溶剂构成混合液，用混合液对AT3粗品进行浆洗，能够使杂质C、残留的AT2在混合液体系中富集，不受理论限制，杂质C、残留的AT2可能溶解在混合液中，可能与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿卡他定的制备方法，其特征在于，其由AT3经戴斯
‑
马丁试剂氧化得到，所述氧化反应包括：将AT3和部分戴斯
‑
马丁试剂进行氧化反应，氧化反应进行一段时间之后，再加入剩余戴斯
‑
马丁试剂；优选地，所述部分戴斯
‑
马丁试剂的重量为戴斯
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马丁试剂的总加入量的0.3～0.7倍，其中，所述AT3为式(I)所示的化合物：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应体系所使用的溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇和水，优选地，反应体系所使用的溶剂中，二氯甲烷、叔丁醇、水的体积比为20:10～20:0.1～0.5；任选地，所述一段时间为20～40min，优选为20～30min。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入剩余戴斯
‑
马丁试剂的同时，加入添加剂，优选地，所述添加剂为EDTA或其钠盐；更优选地，所述添加剂选自EDTA、EDTA
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二钠、EDTA
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四钠；任选地，所述添加剂的质量控制为AT3质量的0.005～0.02倍。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT3的纯度在95％以上；优选地，所述AT3的纯度在98.5％以上。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述AT3由对含有AT3的粗品进行浆洗，分离获得；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有AT3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂；任选地，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；任选地，所述水相溶剂为碱溶液。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱溶液pH值控制为9～14，优选地，调节pH的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁东波，田俊锋，陈彦，朱毅，殷晶莉，蔡超，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：