一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法技术

本发明专利技术属于微针给药系统技术领域，具体涉及一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法，本发明专利技术的微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。本发明专利技术的分离型脂质体复合微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。同药物的目的。同药物的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法


[0001]本专利技术属于微针给药系统
，具体涉及一种快速分离型脂质体复合缓释微针及其制备方法。

技术介绍

[0002]蛋白类以及核酸类生物大分子药物在医药领域占据越来越重要的地位，但是由于稳定性因素，生物大分子在发挥作用前可能会因为首过效应或者内源性酶的剪切作用以及机体内环境pH等因素的影响导致活性下降。另外，部分药物由于具有难溶性、安全范围狭窄、全身给药副作用大的问题而限制了其临床应用。
[0003]微针经皮给药作为经皮给药最有前景的发展方向之一，结合了注射给药的疗效和经皮给药的安全方便以及高顺应性，成为生物药物最有前景的给药方式。首先，微针可突破角质层屏障对药物的阻滞效应，从而显著提高药物的经皮递送效率。其次，微针长度可控、在皮肤表面产生的孔道为微米级，可避免触及真皮层的神经组织，与传统注射剂相比，产生痛觉较小且无需配置专业人员，可自行使用。同时，微针通常由生物相容性好的高分子材料制备而成，制备条件温和，以固态形式存储药物，尤其有利于生物大分子药物的稳定性。此外，通过调整微针的聚合物材料的种类和比例可以控制药物的释放速度，减少药物的给药次数。
[0004]中国专利技术专利201610080970.6公开了一种主动分离型可溶性微针，在传统微针的针尖及基底层之间设置有中间层，在微针使用时，中间层接触到皮肤表面的水分及少量皮肤内溢出的组织液，中间层溶解，针尖能主动与基底分离，并留在皮肤内，到达真皮层并将药物释放到角质层以下的皮肤中。然而，该方案仍然存在传统可溶性微针递送药物效率较低的问题，由于皮肤具有弹性，导致针体难以完全刺入皮肤，皮肤短时间自愈使微针造成的孔道闭合，未刺入部分及皮肤表面残留的药物由于外部接触而损失或无法渗透进入体内，导致药物浪费，导致该方法制得的微针经皮递药效率降低，给药剂量不准确。同时，在较为干燥的皮肤表面使用时，皮肤内的组织液渗出量有限，可能会延长中间层的溶解速率。该方法制得的微针无法使滞留于皮肤的针体能够控制药物缓慢释放。
[0005]中国专利技术专利200980139874.2则公开了一种相转化聚合物微针，将蛋白、多肽基因或其他水溶性药物分散于亲水性的聚合物材料中，干燥时呈玻璃态，刺破表皮后微针吸收体液发生相转化呈水凝胶态，从而达到持续缓控释药物的目的。然而，该方法制得的微针仅采用了亲水性的聚合物，仍然存在难溶性药物在亲水性聚合物中稳定性差的问题，也难以同时共载物化性质不同的两种药物用于疾病的协同治疗。因此，有必要开发有利于稳定药物、能长时间持续缓慢释放药物，且可以共载不同药物的复合缓释微针。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的首要目的是提供一种快速分离型脂质体复合缓释微针。所述微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传
统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供上述快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法。
[0008]本专利技术的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
[0009]一种快速分离型脂质体复合缓释微针，所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。
[0010]优选地，所述脂质体可以负载亲水亲脂性药物，有利于难溶性药物和不稳定的蛋白类药物的递送。约70％的药物因在水中溶解度差而在临床研究前以失败告终，可通过增溶、助溶等方式提高其溶解度，为此本专利技术采用脂质体制剂的手段解决上述问题。
[0011]本专利技术的可分离型脂质体复合缓释微针的结构依次包括针尖层、分离层、基底层，所述针尖层由高分子赋形材料(葡聚糖及壳聚糖)制备而成，并将载药脂质体分散于具有缓释效应的微针针尖体；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基底层由高分子聚合物材料制备而成。分离型微针的设计可以使针尖层与基底层快速分离，从而避免传统微针长时间黏附于皮肤上引起的刺激和过敏反应。脂质体复合缓释微针的设计则可以同时负载亲水亲脂性药物，有利于难溶性药物和不稳定的蛋白类药物的递送。同时，通过调节针尖层的高分子赋形材料的比例，可以达到药物缓释的效果。此外，针尖层的脂质体与针尖层可以共同携载不同的药物，实现协同递送性质不同的药物的目的。可见，本专利技术所述的快速分离型脂质体复合微针具有生物相容性好、释放可控、局部靶向、稳定性好的优势，相比传统的可分离型可溶性微针，实现了利用微针局部缓释递送不稳定药物，且可以共载不同药物的目的。
[0012]进一步地，所述脂质体负载的药物包括但不限于尿酸酶。
[0013]优选地，所述带有极性基团的高分子聚合物包括但不限于透明质酸，所述小分子糖包括但不限于蔗糖。
[0014]优选地，所述高分子聚合物材料包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或几种。具体地，所述高分子聚合物材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)。
[0015]优选地，所述针尖层负载的药物包括但不限于秋水仙碱。
[0016]优选地，所述针尖层和分离层形状为圆锥形、针尖层高度为450μm～650μm。
[0017]本专利技术的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
[0018]上述快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，包括以下步骤：
[0019]S1、先制备载药脂质体溶液，然后将壳聚糖、葡聚糖以及药物溶解在载药脂质体溶液中制得针尖层溶液；最后将针尖层溶液加入到微针阴模中，低速离心后刮去多余的针尖层溶液，之后继续离心使其干燥；
[0020]S2、将带有极性基团的高分子聚合物和小分子糖溶解于水中得到分离层溶液，然后将分离层溶液加入步骤S1的微针阴模中，低速离心后刮去多余的分离层溶液，之后继续进行离心处理；
[0021]S3、将高分子聚合物材料溶解于有机溶剂中制得基层溶液，然后将基层溶液加入步骤S2的微针阴模中，经离心、干燥后将微针从微针阴模中取出，即制备得到可分离型复合脂质体缓释微针。
[0022]优选地，所述载药脂质体溶液采用薄膜分散法制备，即经磷脂酰胆碱与胆固醇溶解于三氯甲烷中，经蒸发后再加入含药溶液，再经蒸发孵育、均化、过滤后制得载药脂质体溶液。
[0023]进一步地，所述磷脂酰胆碱和胆固醇的质量比为(1:2)～(1:16)，所述磷脂酰胆碱在三氯甲烷中的浓度为5～20mg/L，所述脂质体中的药物与载药脂质体溶液的药脂比(w/v)为(1:5)～(1:20)。
[0024]优选地，步骤S1中，所述壳聚糖与葡聚糖的质量比为(1:2)～(1:8)，所述葡聚糖与药物的质量比为(5:1)～(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述微针包括针尖层、分离层和基层，所述分离层位于针尖层和基层之间，所述针尖层中分散有脂质体，所述针尖层及针尖层的脂质体均可以携载药物，且所述药物可为不同药物；所述针尖层由葡聚糖及壳聚糖制备而成；所述脂质体由磷脂酰胆碱及胆固醇制备而成；所述分离层由带有极性基团的高分子聚合物与小分子糖制备而成；所述基层由高分子聚合物材料制备而成。2.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述带有极性基团的高分子聚合物包括透明质酸，所述小分子糖包括蔗糖。3.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述高分子聚合物材料包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针，其特征在于，所述脂质体可以负载亲水亲脂性药物。5.权利要求1
‑
4任一项所述的一种快速分离型脂质体复合缓释微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、先制备载药脂质体溶液，然后将壳聚糖、葡聚糖以及药物溶解在载药脂质体溶液中制得针尖层溶液；最后将针尖层溶液加入到微针阴模中，低速离心后刮去多余的针尖层溶液，之后继续离心使其干燥；S2、将带有极性基团的高分子聚合物和小分子糖溶解于水中得到分离层溶液，然后将分离层溶液加入步骤S1的微针阴模中，低速离心后刮去多余的分离层溶液，之后继续进行离心处理；S3、将高分子聚合物材料溶解于有机溶剂中制得基层溶液，然后将基层溶液加入步骤S2的微针阴模中，经...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾小伟，杨堯，胡靖雯，黄平，杨莉，侯嫒琳，林嘉婵，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：