一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]手性α
‑
氨基酸在药学、生物学及合成化学领域都有广泛的应用，其重要性不言而喻。在众多手性的α
‑
氨基酸中，手性α
‑
芳基丙氨酸的分布极其广泛，在药物分子、食品添加剂等处都能找到它们的身影。如治疗甲状腺功能减退的左旋甲状腺素(Levothyroxine)；能对抗多重耐药病菌感染的ADEP4，β2受体拮抗剂CPD
‑
15A5，光谱抗癌剂LY355703以及甜味剂阿斯巴甜(Aspartame)等。
[0003]正因如此，它们的合成方法也备受人们关注。手性α
‑
芳基丙氨酸的合成主要是以对其相应不对称氢化为主。1972年，Kagan报道了首例对烯酰胺的不对称氢化(H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6429.)，该体系使用DIOP的铑配合物以72％的ee值得到了N
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乙酰基保护的α
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苯丙氨酸，自此之后烯氨酸衍生物作为一类重要的氢化底物被广泛研宄，取得了一系列非常重要的成果。2002年，Knowles(W.S.Knowles,Angew.Chem.,Int.Ed.,2002,41,1998
‑
2007.)运用DIPAMP/Rh催化体系参与α
‑
苯丙氨酸的不对称氢化，成功制备了高光学纯度的L
‑
DOPA(97.5％ee)，他也因此获得了2001年诺贝尔化学奖，该工艺至今依然是生产L
‑
DOPA的主流方法。
[0004]此后，针对α
‑
脱氢芳基丙氨酸衍生物不对称氢化的配体如雨后春笋般涌现，取得了十分优异的效果，如胡向平课题组(X.
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P.Hu,Tetrahedron Lett.,2020,61,151860.)开发的二茂铁骨架配体IndoFerroPhos，可以得到高收率的(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物，但其ee值最高只有97％，且对杂环底物适用性较差；汤文军课题组(W.J.Tang,Org.Lett.,2018,20,1725
‑
1729.)开发的苯并氧杂磷配体BABIPhos可以得到ee值为99％的(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物，但其催化剂TON值只有100；同样，张绪穆教授(X.Zhang,Org.Lett.,2002,4,4471
‑
4474.)开发的甘露醇衍生的二茂铁骨架环状膦配体也存在上述问题。
[0005]2021年，CN112824423A公开了一种手性二茂铁膦
‑
吲哚氨基膦配体，能高效地催化合成高光学纯度α
‑
脱氢氨基酸酯，TON可达10000，但其对映选择性最高为96％ee。虽然利用不对称氢化技术制备(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物有了长足的进展，但现已报道的催化剂仍存在上述部分问题，故急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种(R)
‑
α
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芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级且具有较高纯度高对映选择性的(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物。
[0007]本专利技术采用的技术方案是：
[0008]一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0009]1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L
*
加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L
*
配位结合的催化剂[Rh]/L
*
；
[0010]2)向高压釜中加入如式(2)所示的α
‑
脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L
*
和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物；
[0011]具体反应路线如下：
[0012][0013]式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基；
[0014]进一步，所述的手性配体L
*
的化学结构式如通式(L)所示：
[0015][0016]通式(L)中：R3和R4各自独立的取代或不取代，取代时，取代基R3和取代基R4各自独立的选自卤素、芳基、C1～C6烷基。
[0017]进一步地，通式(L)所示的手性配体L
*
的化学结构式为式(L
‑
1)～式(L
‑
4)中的任意一种所示：
[0018][0019]进一步地，所述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]X、Rh(ethylene)2(acac)、[Rh(acac)(CO)]2、[Rh(C2H4)2Cl]2、
RhCl(PPh3)3、[Rh(CO)2C1]2、Rh(arene)X2(diphosphine)、Rh(aryl group)X2、Rh(COD)(COT)、Rh(COD)(COT)X、Rh(COD)(methallyl)2、RhX2(diphosphine)、RhCl2(COD)、RhX2(cymene)、Rh(arylgroup)X2(PPh3)3、Rh(methallyl)2(diphosphine)和Rh(aryl group)X2(diphosphine)中的任意一种，其中aryl为芳基，X为BF4‑
、OTf
‑
、ClO4‑
、SbF6‑
、PF6‑
、CF3SO3‑
或B(Y)4‑
中的任意一种，Y为二(三氟甲基)苯或氟苯。
[0020]进一步地，步骤2)中，催化剂[Rh]/L
*
与α
‑
脱氢芳基丙氨酸酯衍生物的摩尔比为1:100～1:100000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L
*
加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L
*
配位结合的催化剂[Rh]/L
*
；2)向高压釜中加入如式(2)所示的α
‑
脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L
*
和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物；具体反应路线如下：式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基。2.根据权利要求1所述的一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，手性配体L
*
的化学结构式如通式(L)所示：通式(L)中：R3和R4各自独立的取代或不取代，取代时，取代基R3和取代基R4各自独立的选自卤素、芳基、C1～C6烷基。3.根据权利要求2所述的一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，通式(L)所示的手性配体L
*
的化学结构式为式(L
‑
1)～式(L
‑
4)中的任意一种所示：4.根据权利要求1所述的一种(R)
‑
α
‑
芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所
述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]X、Rh(ethylene)2(acac)、[Rh(acac)(CO)]2、[Rh(C2H4)2Cl]2、RhCl(PPh3)3、[Rh(CO)2C1]...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，陈奕锐，成宇琪，凌飞，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：