前列腺素EP4受体拮抗剂化合物制造技术

本文的公开内容涉及新的式(1)的化合物：及其盐，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺素EP4受体拮抗剂化合物
[0001]本申请涉及新的化合物及其作为前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂的用途。本文描述的化合物可以用于治疗或预防其中涉及EP4受体的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制造和在预防或治疗其中涉及EP4受体的这样的疾病中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]前列腺素(PG)是由环氧合酶(COX；组成型活性COX1和诱导型COX2)和PG合酶产生的小分子(～400Da)产物，具有来自异前列腺素(isoprostane)途径的很小贡献，作用于花生四烯酸(AA)。前列腺素E2(PGE2)是骨髓细胞和基质细胞中的主要COX产物，其水平由合成和15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)介导的降解之间的平衡决定。PGE2具有4种受体(EP1‑
EP4)，所述受体存在于多种细胞类型上，包括巨噬细胞、单核细胞、血小板、感觉神经元、胃肠道、肾、胸腺、心脏、肺和子宫；并且驱动广泛的药理学介导伤害性感受，神经元信号传导方面、造血、血流的调节、肾滤过和血压、粘膜完整性的调节、血管渗透性、平滑肌功能以及促炎性免疫功能(肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的血管舒张、募集(recruitment)和激活)和免疫抑制性免疫功能两者(在下文中详述)。功能性PGE2拮抗作用在多种疾病环境中具有治疗潜力，在下文中论述。
[0004]腹主动脉瘤(AAA)。AAA是一种危及生命的炎性血管疾病，该炎性血管疾病与导致易于破裂的扩张的主动脉(dilated aorta)的结缔组织变性、平滑肌的损失相关。患病的主动脉组织与EP4、PGE2的表达以及巨噬细胞和平滑肌COX2的表达相关(Walton，L.J.等人Circulation 100，48
‑
54(1999))。EP4拮抗作用或基因缺失与人类和小鼠临床前系统的有益结果相关(Yokoyama，U.等人PLoS One 7，e36724(2012))。
[0005]强直性脊柱炎(AS)。AS是一种与HLA
‑
B27和EP4相关的可遗传的自身免疫性疾病。啮齿动物模型中的炎性疼痛可以是PGE2和EP4驱动的。AS患者的疼痛是NSAID响应性的，这表明EP4拮抗剂还可以是AS的镇痛剂，具有与特定的EP4拮抗作用相对于一般的AA代谢抑制相关的长期安全益处，如下文在癌症章节中论述的(Murase，A.等人Eur.J.Pharmacol.580，116
‑
121(2008))。
[0006]阿尔茨海默病(AD)。由β
‑
分泌酶和γ
‑
分泌酶介导的β
‑
淀粉样前体蛋白(APP)的水解产生的淀粉样
‑
β肽(Aβ)在AD发病机制中起关键作用。PGE2通过γ
‑
分泌酶的内吞和激活来刺激Aβ产生。与EP4缺陷型小鼠杂交的表达突变型APP(APP23)的转基因小鼠已经被示出呈现出比对照小鼠更低水平的Aβ斑块沉积和更少的神经元和突触损失。采用特定的EP4的口服治疗已经被示出改善认知表现并降低脑中的Aβ水平(Hoshino，T.等人J.Neurochem.120，795
‑
805(2012))。
[0007]动脉粥样硬化。EP4已经经由MMP
‑
2和MMP
‑
9的PGE2诱导与人类动脉粥样硬化斑块的不稳定相关(Cipollone，F.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25，1925
‑
31(2005))。通过分析小鼠模型中的已经损害存活的EP4缺陷型巨噬细胞，EP4还已经被验证为用于预防动脉粥样硬化发展的靶(Babaev，V.R.等人Cell Metab.8，492
‑
501(2008))。
[0008]癌症。癌症或赘生物是全球死亡率和发病率的主要原因。文献强烈支持PGE2在上
皮癌(结肠和直肠、唇和口腔、鼻咽、其他咽部、胆囊和胆道、胰腺、非黑色素瘤皮肤、卵巢、睾丸、肾、膀胱、甲状腺、间皮瘤、食道、胃、肝、喉、气管、支气管和肺、乳腺、宫颈、子宫、前列腺的GBD赘生物类别)中的作用。
[0009]PGE2和相关受体在多种上皮赘生物(结肠癌、唇癌和口腔癌、胆囊癌、胰腺癌、非黑色素瘤皮肤癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、间皮瘤、食管鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌)中上调，并且表达水平与疾病进展(唇癌和口腔癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌)相关。
[0010]塞来昔布(COX
‑
2选择性抑制剂)的使用被示出降低腺瘤发展的发生率和晚期腺瘤发展的速率，但在腺瘤切除的参与者中增加严重的心血管事件(Arber,N.等人N.Engl.J.Med.355,885
–
895(2006))。塞来昔布还已经作为用于多种癌症的联合治疗进行试验。利用阿司匹林(COX
‑
1抑制剂和COX
‑
2抑制剂)的5个随机试验的荟萃分析已经表明，每天至少75mg的剂量降低20年结肠癌的风险(Rothwell,P.M.等人Lancet 376,1741
–
1750(2010))。PI3K突变存在于15％
‑
20％的结肠直肠癌(CRC)中并伴有多种激活；PI3K上调增强PTGS2(COX
‑
2)活性并且因此增强PGE2合成。CRC诊断后定期阿司匹林使用与具有突变型PIK3CA但非野生型PIK3CA的患者的存活益处(survival benefit)相关(Liao,X.等人N.Engl.J.Med.367,1596
–
1606(2012))。
[0011]COX抑制剂的治疗效用受到其引起GI(NSAID例如阿司匹林)或CV(NSAID和昔布类(Coxibs)例如塞来昔布)毒性的潜力的限制。因此，尽管阿司匹林和NSAID通常在癌症化学预防中的效用已经得到国际共识的认可，但是风险/效益比仍然具有挑战性，并且因此尚未做出明确的使用建议。总之，这些数据表明，前列腺素合成的广谱抑制是一种过于生硬的药理学工具以至于不能实现适当的效益：风险平衡，并且存在对于待评价的更特定的药物的需求。因此，我们假设，通过EP4拮抗作用来特异性中和PGE2生物学将提供临床益处，同时使副作用概况最小化。
[0012]PGE2代表有吸引力的治疗靶，其驱动免疫抑制过程、免疫学过程和肿瘤学过程以促进癌症发展和进展。COX
‑
2和表皮生长因子受体(EGFR)途径在大多数人类癌症中被激活。当人类结肠直肠癌(CRC)细胞用COX2转染时，它们结合EGFR诱导而增殖，这表明在途径之间的串扰(crosstalk)。当施用PGE2中和抗体时，携带CRC肿瘤的小鼠已经示出降低的肿瘤生长(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的化合物：或其盐，其中：A选自由以下组成的组：X是任选地被取代的苯基环、任选地被取代的吡啶基环或任选地被取代的咪唑并吡啶环体系；R1和R2独立地是H或任选地被一个或更多个氟原子取代的C1‑3烷基基团；或者R1和R2被连接以形成3
‑
6元碳环，所述3
‑
6元碳环任选地被一个或更多个氟原子取代；R3是H、C1‑3烷基或F；R4是H或C1‑3烷基；R8是C1‑3烷基或C3‑6环烷基环；并且R
10
和R
11
两者均是甲基，或者R
10
和R
11
被连接以形成环丁基环。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1a)或式(1b)的化合物：或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是任选地被取代的苯基环或任选地被取代的吡啶基环。4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(2)或式(2i)的化合物：
或其盐，其中：Q、W和T是CH或N；Z和Y是C或N；其中Q、W、T、Y和Z中任一个或没有一个是N，如果Y是N，则R5不存在，并且如果Z是N，则R6不存在；R5和R6独立地选自H、卤素、CN、OH、SF5、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、OR7和SO2R7，其中所述烷基基团、环烷基基团和烷氧基基团任选地被一个或更多个氟原子取代，并且所述烷基基团或环烷基基团中的任何一个原子能够任选地被选自O、S和N的杂原子替换；或者R5和R6被连接以形成5元或6元碳环或杂环，所述5元或6元碳环或杂环任选地被一个或更多个氟原子取代；并且R7是任选地被一个或更多个氟原子取代的C1‑6烷基基团或任选地被一个或更多个氟原子取代的C3‑6环烷基基团。5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物是式(3)或式(3i)的化合物：或其盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1和R2两者均是甲基，R1和R2两者均是H，R1和R2被连接以形成环丙基环；或者R1是甲基，并且R2是H。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是甲基，并且R2是H。8.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物是式(4)或式(4i)的化合物：
或其盐。9.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈尔斯，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：