用于治疗心血管钙化、抑制其进展或预防心血管钙化的肌醇磷酸酯化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗心血管钙化、抑制心血管钙化进展和预防心血管钙化，特别是冠状动脉钙化、主动脉钙化和主动脉瓣钙化的化合物、药物组合物、组合制剂和剂量方案，其包含肌醇磷酸酯。在一个特定方面，本公开提供了用于治疗心血管钙化、抑制心血管钙化进展或预防心血管钙化的剂量方案，包括每次施用给予约200mg至约700mg的myo

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心血管钙化、抑制其进展或预防心血管钙化的肌醇磷酸酯化合物


[0001]本专利技术涉及肌醇磷酸酯(IP)、其类似物和衍生物用于治疗人类健康中的心血管钙化、抑制心血管钙化进展或预防心血管钙化的用途。本专利技术还涉及包含所述IP的药物组合物和组合制剂以及用于其施用的剂量方案。

技术介绍

[0002]需要透析的终末期肾病(ESKD)患者因心血管原因死亡的相对风险比普通人群高5至30倍(Foley R等，Am J Kidney Dis.1998；32:S112
‑
119)。尽管如糖尿病和高血压的传统风险因素在慢性肾脏疾病(CKD)患者中非常普遍，但其仅占心血管风险增加的一部分(Cozzolino M等，Nephrol Dial Transplant.2018；33:iii28
‑
iii34)。在临床实践中，至少80％接受维持性血液透析的患者有心血管钙化的证据(Raggi P等，J Am Coll Cardiol.2002；39:695
‑
701和Bellasi A等，Kidney Int.2006；70:1623
‑
1628)。这种血管病变的标志物与普通人群和接受维持性血液透析的患者的发病率和死亡率相关联(Blaha M等，Lancet 2011；378:684
‑
6和Chen J等，JAMA Cardiol.2017；2:635
‑
643)。
[0003]在晚期CKD患者中，心血管钙化可能继发于加速的动脉粥样硬化的组合，及也许更多地是与矿物质代谢紊乱相关的动脉硬化(Johnson R等，Circ Res.2006；99:1044
‑
1059和Raggi P等，Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007；4:26
‑
33)。心血管钙化是一个高度调控的过程，其类似于骨形成，且最终取决于HAP成核和晶体生长。患有CKD和心血管钙化的患者通过多种途径增加了发病率和死亡率，包括冠状动脉粥样硬化、动脉僵硬、左心室肥大、心肌缺血和心电图异常。(Brown A等，Nat Rev Cardiol.2016；13:210
‑
220,Raggi P等，Kidney Int.2007；71:802
‑
807,Di lorio B等，Kidney Blood Press Res.2011；34:180
‑
187,Kitamura K等，Heart Vessels.2017；32:1109
‑
1116和Karohl C等，J Nucl Cardiol.2013；20:1013
‑
1020)。
[0004]有证据表明，减缓CKD中血管钙化的进展与死亡率降低有关(Jamal S等，Lancet 2013；382:1268
‑
1277)。分别用于治疗高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进症的磷酸盐结合剂司维拉姆和拟钙剂西那卡塞可减缓ESKD中血管钙化的进展。然而，这些药物并不能完全解决导致血管钙化的复杂生物学(Patel L等，Clin J Am Soc Nephrol.2016；11:232
‑
244，Raggi P等，Nephrol Dial Transplant.2011；26:1327
‑
1339)。
[0005]SNF472是myo
‑
肌醇六磷酸酯的制剂，其通过一种新途径选择性地直接抑制HAP晶体的形成和生长，这是血管钙化病理生理学的最终共同步骤(Ferrer M等，Sci Rep.2017；7:6858和Ferrer M等，PLoS ONE 2018；13:e0197061)。在每个透析环节期间输注SNF472达到治疗水平，从而确保治疗依从性，而不会给患者带来额外的负担(Perell
ó
J等，J Nephrol.2018；31:287
‑
296)。一项1期临床试验表明，在接受维持性血液透析的患者中，以9mg/kg施用单剂量的SNF472抑制80％的HAP结晶潜力，与安慰剂组的9％相比(Perell
ó
J等，Br J Clin Pharmacol.2018；84:2867
‑
2876)。因此，SNF472可能成为减缓透析患者中心血
管钙化进展的候选物。

技术实现思路

[0006]在第一个方面中，本专利技术涉及一种通式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009](i)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
独立地选自OH、式II、III、IV的基团以及异种部分：
[0010][0011](ii)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
的至少一个选自式II、III和IV的基团；和
[0012](iii)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
的零个、一个、两个或三个是异种部分；
[0013]其用于在有需要的受试者中治疗心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状、抑制其进展或者预防心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状，其中(a)所述化合物是适于胃肠外、局部或肠内施用的形式，和(b)所述化合物以非推注(non
‑
bolus)延长释放形式以每次施用约200mg至约700mg的有效剂量向所述受试者施用。
[0014]在一些方面中，本专利技术涉及一种如上文定义的通式I的化合物，其中所述异种部分选自以下：式V的基团、式VI的基团和式VII的基团：
[0015][0016]其中n是范围从2至200的整数，和R
13
选自H、甲基或乙基。
[0017]或者，本专利技术涉及如上文定义的通式I的化合物，其用于在有需要的受试者中治疗心血管钙化、抑制其进展或者预防心血管钙化，其中(a)所述化合物是适于胃肠外、局部或肠内施用的形式，和(b)所述化合物以非推注延长释放形式以每次施用约200mg至约700mg的剂量向所述受试者施用，和(c)所述化合物的施用在所述受试者中治疗心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状、抑制其进展或者预防心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状。
[0018]在进一步的方面中，本专利技术还涉及一种用于在有需要的受试者中治疗心血管钙化、抑制其进展或者预防心血管钙化的方法，所述方法包括向需要的受试者施用治疗有效量的如上文所定义的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。该方面也可以配制为如上文所定义的式I化合物在制备在有需要的受试者中用于治疗心血管钙化、抑制其进展或预防心血管钙化的药物中的用途。
[0019]在另一个方面中，本专利技术还涉及一种用于治疗冠状动脉钙化、抑制其进展或者预防冠状动脉钙化的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如上文所定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：(i)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
独立地选自OH、式II、III、IV的基团以及异种部分：(ii)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
的至少一个选自式II、III和IV的基团；和(iii)R1、R3、R5、R7、R9和R
11
的零个、一个、两个或三个是异种部分；其用于在有需要的受试者中治疗心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状、抑制其进展或者预防心血管钙化或与心血管钙化相关的疾病、病况或症状，其中(a)所述化合物是适于胃肠外、局部或肠内施用的形式，和(b)所述化合物以非推注延长释放形式以每次施用约200mg至约700mg的有效剂量向所述受试者施用。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述异种部分选自式V的基团、式VI的基团和式VII的基团：其中：n是范围从2至200的整数，和R
13
选自H、甲基和乙基。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中所述心血管钙化是冠状动脉钙化、主动脉钙化或主动脉瓣钙化。
4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中所述式I化合物是肌醇六磷酸酯。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述肌醇六磷酸酯是myo
‑
肌醇六磷酸酯。6.根据权利要求4
‑
5中任一项所述的化合物，其中所述肌醇六磷酸酯是其六钠盐形式。7.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R5、R7、R9和R
11
的一个或两个选自式V、VI和VII的基团。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1、R5、R9和R
11
是式II的基团且R3和R7是式V的基团。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述式V的基团具有范围从2至200的n和R
13
是H。10.一种在有需要的受试者中用于治疗心血管钙化、抑制心血管钙化进展或预防心血管钙化的药物组合物，其包括根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂和载体。11.一种在有需要的受试者中用于治疗心血管钙化、抑制心血管钙化进展或预防心血管钙化的药物组合物，其包含myo
‑
肌醇六磷酸酯以及药学上可接受的赋形剂和载体。12.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或者根据权利要求10
‑
11中任一项所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：萨尼菲特治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：