使用C/EBPαsaRNA的组合物和方法技术

本公开涉及一种药物组合物，其包含靶向C/EBPα的saRNA和至少一种其他活性剂。还提供了使用所述药物组合物的方法。使用所述药物组合物的方法。使用所述药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用C/EBP
α saRNA的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月26日提交的名称为COMPOSITIONS AND METHODS OF USING C/EBP ALPHA SARNA的美国临时申请号62/879,028和2020年7月9日提交的名称为COMPOSITIONS AND METHODS OF USING C/EBP ALPHA SARNA的美国临时申请号63/050,091的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]本申请与电子格式的序列表一同提交。以ASCII格式提交的序列表名称为2058
‑
1027PCT_SL.txt，创建于2020年7月27日，且大小为6,725字节。序列表的电子格式的信息通过引用以其整体并入本文。


[0005]本公开涉及用于调节C/EBPα和C/EBPα途径的多核苷酸(尤其是saRNA)、组合物以及在治疗应用中使用所述组合物的方法。

技术介绍

[0006]髓源性抑制细胞(myeloid
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derived suppressor cell，MDSC)与嗜中性粒细胞和单核细胞密切相关。MDSC由以下名称的两大组细胞组成：粒细胞的或多形核的(PMN
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MDSC)，其在表型和形态上与嗜中性粒细胞相似；和单核细胞的(M
‑
MDSC)—在表型和形态上与单核细胞相似。已发现MDSC细胞是肿瘤进展的重要贡献因素。它们在癌症中的免疫抑制以及肿瘤血管生成、耐药性和促进肿瘤转移中发挥关键作用。
[0007]肿瘤免疫抑制是MDSC的一个重要特征。MDSC参与抑制免疫系统的不同细胞，其中T细胞是主要靶标。MDSC介导的免疫抑制涉及的主要因素包括精氨酸酶(ARG1)、iNOS、TGFβ、IL
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10、COX2、吲哚胺2,3
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双加氧酶(IDO)对半胱氨酸的隔离、T细胞导致的L
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选择素(L
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selectin)表达降低和其他许多因素。除了肿瘤免疫抑制外，MDSC还通过影响肿瘤微环境和肿瘤血管生成来促进肿瘤进展。因此，需要调控MDSC和抑制涉及MDSC的免疫抑制。

技术实现思路

[0008]本公开提供了一种阻断有此需要的受试者中的MDSC或TAM对T细胞增殖的抑制活性的方法，其包括向受试者施用合成的分离的saRNA。所述saRNA可以包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)的序列的反义链。
[0009]本公开还提供了一种上调有此需要的受试者的细胞中的C/EBPα基因表达的方法，其中所述细胞是单核细胞髓源性抑制细胞(MDSC)或肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)，其包括向细胞施用合成的分离的saRNA。saRNA可以包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)的序列的反义链。
[0010]本公开还提供了一种降低有此需要的受试者的细胞中的靶基因表达的方法，其包括向细胞施用合成的分离的saRNA。saRNA可以包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)的序列的
反义链，其中靶基因是ARG1、iNOS、S100A8或S100A9。
[0011]本公开还提供了一种将合成的分离的saRNA递送至有此需要的受试者的髓样细胞(myeloid cell)的方法，其包括用脂质体配制saRNA。saRNA可以包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)的序列的反义链。
[0012]本公开还提供了一种治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，其包括向细胞施用合成的分离的saRNA，其中受试者进一步接受CTLA
‑
4抑制剂、COX2抑制剂、FATP2抑制剂或其组合。saRNA可以包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)的序列的反义链。
[0013]本公开的多个实施方案的细节在下文的描述中阐述。本公开的其他特征、目的和优势将从描述和附图以及权利要求中变得显而易见。
[0014]附图简要说明
[0015]图1显示了LLC肿瘤模型中在MTL
‑
CEBPA治疗后的肿瘤面积。
[0016]图2A显示了MTL
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CEBPA治疗后的CEBPA表达。
[0017]图2B显示了MTL
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CEBPA治疗后的Arg1和iNOS基因表达。
[0018]图3A显示了MTL
‑
CEBPA治疗后的M
‑
MDSC细胞与未经MTL
‑
CEBPA治疗的M
‑
MDSC细胞相比导致的％T细胞增殖变化。
[0019]图3B显示了MTL
‑
CEBPA治疗后的TAM细胞与未经MTL
‑
CEBPA治疗的M
‑
MDSC细胞相比导致的％T细胞增殖变化。
[0020]图4是对使用MC38肿瘤模型的研究的总结。
[0021]图5A显示了MC38肿瘤模型中在MTL
‑
CEBPA治疗后的肿瘤面积。
[0022]图5B显示了M
‑
MDSC细胞导致的T细胞增殖变化。
[0023]图5C显示了TAM细胞导致的T细胞增殖变化。
[0024]图6是对实施例3中研究的总结。
[0025]图7A显示了LLC肿瘤模型中在单剂治疗(single agent treatment)(MTL
‑
CEBPA或CTLA4 Ab)和MTL
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CEBPA+CTLA4 Ab组合治疗(combo treatment)后的肿瘤面积。
[0026]图7B显示了LLC肿瘤模型中在单剂治疗(MTL
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CEBPA或塞来昔布(Celecoxib))和MTL
‑
CEBPA+塞来昔布组合治疗后的肿瘤面积。
[0027]图8是对实施例4中研究的总结。
[0028]图9显示了LLC肿瘤模型中在单剂治疗(MTL
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CEBPA或Lipofermata)和MTL
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CEBPA+Lipofermata组合治疗后的肿瘤生长。
具体实施方式
[0029]本公开提供了用于靶向C/EBPα转录物的核酸构建体的组合物和试剂盒以及使用这些组合物和试剂盒的方法。
[0030]CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα、C/EBP alpha、C/EBP A或CEBPA)是一种亮氨酸拉链蛋白(leucine zipper protein)，从人到大鼠均是保守的。该核转录因子富含于肝细胞、骨髓单核细胞、脂肪细胞以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种阻断有此需要的受试者中MDSC或TAM对T细胞增殖的抑制活性的方法，其包括向所述受试者施用合成的分离的saRNA，其中所述saRNA包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)序列的反义链。2.如权利要求1所述的方法，其中所述saRNA是双链的并且进一步包含有义链。3.如权利要求2所述的方法，其中所述saRNA的有义链包含SEQ ID No.2(CEBPA
‑
51)的序列。4.如权利要求3所述的方法，其中CEBPA
‑
51用脂质体进行递送。5.如权利要求4所述的方法，其中所述脂质体是NOV340 Smarticle。6.如权利要求1所述的方法，其中所述T细胞增殖被上调至少20％、50％、100％、2倍、3倍、4倍或5倍。7.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有肿瘤。8.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有肺癌或结肠癌。9.一种上调有此需要的受试者细胞中的C/EBPα基因表达的方法，其中所述细胞是单核细胞髓源性抑制细胞(MDSC)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，所述方法包括向所述细胞施用合成的分离的saRNA，其中所述saRNA包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)序列的反义链。10.如权利要求9所述的方法，其中所述saRNA是双链的并且进一步包含有义链。11.如权利要求10所述的方法，其中所述saRNA的有义链包含SEQ ID No.2(CEBPA
‑
51)的序列。12.如权利要求11所述的方法，其中CEBPA
‑
51用脂质体进行递送。13.如权利要求12所述的方法，其中所述脂质体是NOV340 Smarticle。14.如权利要求9所述的方法，其中所述C/EBPα基因的表达被上调至少20％、50％、100％、2倍、3倍、4倍或5倍。15.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有肿瘤。16.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有肺癌或结肠癌。17.一种降低有此需要的受试者细胞中的靶基因表达的方法，其包括向所述细胞施用合成的分离的saRNA，其中所述saRNA包含具有SEQ ID No.1(CEBPA
‑
51)序列的反义链，其中所述靶基因是ARG1、iNOS、S100A8或S100A9。18.如权利要求17所述的方法，其中所述saRNA是双链的并且进一步包含有义链。19.如权利要求18所述的方法，其中所述saRNA的有义链包含SEQ ID No.2(CEBPA
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：威斯特解剖及生物研究所，
类型：发明
国别省市：