一种吡咯并[1,2-A]喹喔啉-4(5H)-酮及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并[1,2

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学的
，具体涉及一种吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物在药物研发中有很广泛的应用，大多数情况，该类化合物具有广发的生物活性和药物作用，在抗癌活性，蛋白抑制剂等都有很好的表现。
[0003]现有合成吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮类化合物的路线有以下几种：
[0004]路线1：
[0005][0006]现有技术多以路线1进行合成，以2
‑
碘(或者溴)苯胺为原料，氨基经过保护后，和2
‑
吡咯甲酸甲酯经过Ullmann反应，再脱保护环合制得吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮类化合物。路线1使用的原料价格贵；第二步文献报道Ullmann反应收率最好有约5％，而且这一步要用碘化亚铜和L
‑
脯氨酸催化，反应后处理比较麻烦。
[0007]路线2：
[0008][0009]以邻碘苯胺为起始原料，氨基不保护，直接进行Ullmann反应，可以一步得到产品。但是路线2的收率很低，只有约15％。并且用邻碘苯胺做原料，反应比较杂乱，后处理难度较大。
[0010]路线3：
[0011][0012]以邻碘苯胺为起始原料，先进行Ullmann反应，然后再进行环合。但是路线3在环合时需要用到三光气等剧毒性原料，反应条件苛刻，不适宜工业化生产。
[0013]路线4：
[0014]在专利WO2018204370A1中公开了一种合成吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮衍生
物的方法，其公开以下合成路线：
[0015][0016]上述路线中，在合成化合物3时，需要使用到微波反应，反应温度为200℃。首先微波反应需要使用到微波反应器，大部分企业不具备该条件；同时200℃的反应温度，反应条件苛刻。上述两点制约了生产规模，不利于反应的放大。
[0017]综上所述，现有合成吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮类化合物的报道方法有很多，但是均存在各种问题。寻找一种合适的合成方法是本专利技术的首要目标。

技术实现思路

[0018]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法，以解决上述问题。本专利技术以邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲酸甲酯衍生物为原料，先进行环合生成1
‑
(2
‑
羰基苯)吡咯或其衍生物；然后进行Curtius重排，即获得最终产物。本专利技术的合成路线操作和后处理方法简单、安全，产生的废液少，易于规模化生产。
[0019]本专利技术的技术方案为：
[0020]一种吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法，合成路线如下：
[0021][0022]其中，R为氢、氟或三氟甲基。
[0023]具体方法如下：
[0024](1)将式(
Ⅱ’
)化合物溶于乙酸中，搅拌后加入2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃，加毕后将反应体系加热至115℃～120℃，反应5～8小时后LC
‑
MS监测式(
Ⅱ’
)化合物反应完全；浓缩反应液，浓缩物减压蒸馏，收集90℃～95℃馏分，得式(Ⅲ)化合物；
[0025]将式(Ⅲ)化合物和20％氢氧化钠水溶液加入到甲醇中，反应液加热到55℃～60℃反应4～8h；TLC监控式(Ⅲ)化合物反应完全；然后将反应液冷却到室温，减压浓缩除去甲醇
后，用6N盐酸水溶液调反应液pH值到3～4，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗两次，真空干燥得到式(Ⅰ)化合物；
[0026]或，
[0027]将式(Ⅱ)化合物、2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃和吡啶盐酸盐溶于1,4
‑
二氧六环中，加热到回流24小时，LC
‑
MS监测式(Ⅱ)化合物反应完全；浓缩反应液，浓缩物柱层析得式(Ⅰ)化合物。
[0028](2)将式(Ⅰ)化合物溶于二氯甲烷中，搅拌加入二异丙基乙基胺(DIPEA)，再加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，反应体系升温至40～45℃反应6
‑
8h，LC
‑
MS监控原料剩余量≤0.5％后，反应体系降温至室温，如有固体析出则直接过滤洗涤，干燥，得目标产物；如没有固体析出，则将溶剂蒸干，浓缩物中加入水和乙酸乙酯，搅拌后过滤洗涤，干燥，得目标产物。
[0029]优选的，所述式(
Ⅱ’
)化合物与2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃的摩尔比为1:1.5～2.0，优选1:1.5。当2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃投料小于1.5eq时，反应收率低，高于1.5eq时，对收率和产物纯度没有影响，但造成原料2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃的浪费。
[0030]优选的，所述式(Ⅲ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1:3.5。氢氧化钠的用量为3.5eq时，反应最好，氢氧化钠用量多于3.5而且或少于3.5eq时，均会产生较多含量的杂质。
[0031]优选的，所述式(Ⅱ)化合物与2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃的摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。
[0032]优选的，所述式(Ⅱ)化合物与吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.2～1.5，优选1:1.5。
[0033]优选的，所述式(Ⅰ)化合物与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.3。专利技术人在进行步骤(2)反应时发现，叠氮磷酸二苯酯的用量是反应是否成功和产品纯化的关键。当叠氮磷酸二苯酯的用量≤1.0eq时，式(Ⅰ)化合物无法反应完全；而当叠氮二苯酯的用量≥1.5eq时，会有较多的杂质生成；当叠氮二苯酯的用量≥1.5eq时，和1.5eq比较变化不大，但原来浪费严重；结论是1.3eq反应最好。一旦生成较多杂质后，会导致反应结束后降温无法析出产物，或者析出的产物中会夹带杂质。一旦生成较多杂质后，会导致产物纯化复杂。溶剂的选择也是极为关键的，使用二氯甲烷作溶剂比其他溶剂反应更好，反应后，水和有机溶剂打浆，即可得到纯品。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并[1,2
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A]喹喔啉
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4(5H)
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酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：其中，R为氢、氟或三氟甲基；具体方法如下：(1)将式(
Ⅱ’
)化合物溶于乙酸中，搅拌后加入2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃，加毕后将反应体系加热至115℃～120℃，式(
Ⅱ’
)化合物反应完全后浓缩反应液，浓缩物减压蒸馏，收集90℃～95℃馏分，得式(Ⅲ)化合物；将式(Ⅲ)化合物和20％氢氧化钠水溶液加入到甲醇中，反应液加热到55℃～60℃反应4～8h；然后将反应液冷却到室温，减压浓缩除去甲醇后，用6N盐酸水溶液调反应液pH值到3～4，过滤，干燥得到式(Ⅰ)化合物；或，将式(Ⅱ)化合物、2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃和吡啶盐酸盐溶于1,4
‑
二氧六环中，加热到回流24小时；浓缩反应液，浓缩物柱层析得式(Ⅰ)化合物；(2)将式(Ⅰ)化合物溶于二氯甲烷中，搅拌加入二异丙基乙基胺，再加入叠氮磷酸二苯酯，反应体系升温至40～45℃反应6
‑
8h，反应体系降温至室温，过滤洗涤，干燥，得目标产物；或将溶剂蒸干，浓缩物中加入水和乙酸乙酯，搅拌后过滤洗涤，干燥，得目标产物。2.如权利要求1所述的吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(
Ⅱ’
)化合物与2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃的摩尔比为1:1.5～2.0。3.如权利要求1所述的吡咯并[1,2
‑
A]喹喔啉
‑
4(5H)
‑
酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(
Ⅱ’
)化合物与2,5
‑
二甲氧基四氢呋喃的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李元春，郭玉波，
申请(专利权)人：山东龙辰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：