制备作为食欲素受体调节剂的(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基化合物的改进的合成方法技术

本发明专利技术描述了用于制备(((3aR,6aS)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备作为食欲素受体调节剂的(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基化合物的改进的合成方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年8月7日提交的美国临时专利申请62/883,857和2020年2月7日提交的美国临时专利申请62/971,265的权益，这些专利申请全部以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及制备(((3aR,6aS)
‑5‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)(2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)甲酮(赛托雷生(Seltorexant))的合成方法，该化合物可用于调节食欲素受体并用于治疗由食欲素受体活性介导的疾病状态、障碍和病症。

技术介绍

[0004]食欲素(或下视丘分泌素)信号传导由两种受体和两种肽激动剂介导。下文称为食欲素的两种食欲素肽(食欲素A和食欲素B)与称为食欲素
‑
1和食欲素
‑
2受体的两种高亲和力受体结合。食欲素
‑
1受体选择性地更倾向于结合食欲素A，而食欲素
‑
2受体以类似的亲和力结合两种食欲素。食欲素是相同基因—前增食欲素原的裂解产物。在表达前增食欲素原的中枢神经系统神经元中，产生食欲素的前体存在于穹隆周围核、背侧下丘脑和外侧下丘脑(C.Peyron等人，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，1998年，第18卷第23期，第9996
‑
10015页)中。这些核中的促食欲素细胞突出到脑的许多区域，在喙部延伸到嗅球并在尾部延伸到脊髓(van den Pol,A.N.等人，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，1999年，第19卷第8期，第3171
‑
3182页)。
[0005]对本文参考文献的引用不应理解为承认此类参考文献是本专利技术的现有技术。本文提及的所有出版物全文以引用方式并入。
[0006]取代的二氮杂双环化合物已被报道为用于治疗认知损害(WO2008067121，2008年6月5日)和用于改善认知(WO 2006124897，2006年11月23日和US20060258672，2006年11月16日)的中枢神经系统活性剂(国际公布WO2001081347，2001年11月1日；US2002/0019388，2002年2月14日)、α7乙酰胆碱受体调节剂(US2005/101602，2005年5月12日；US2005/0065178，2005年3月24日和Frost等人，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)，2006年，第49卷第26期，第7843
‑
7853页)、脯氨酸转运蛋白抑制剂，被报道为用于治疗包括癌症在内的雄性激素受体相关病症(WO2009081197，2009年7月2日)的雄性激素受体配体，以及被报道为用于治疗癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(WO20060123121，2006年11月23日)。
[0007]在所开发的化合物中，发现(((3aR,6aS)
‑5‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)(2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)甲酮充当食欲素
‑
2受体的抑制剂并且可用于治疗睡眠障碍和重度抑郁疾病(US 8,653,263B2)。如以下方案1中所示，由两种关键构成原料(building block)组建化合物：
[0008][0009]方案1
[0010]初始合成采用直接苯基
‑
三唑偶联。如以下方案2中所示，由与三唑上不同氮原子的非选择性偶联产生产物的混合物。
[0011][0012]方案2
[0013]2‑
芳基三唑的独有合成可以通过Cu(II)介导的双腙环化来完成，如方案3所示。然而，该方法的原子经济性较差，因为苯肼与乙二醛的双加成导致50％的芳基构成原料转化为苯胺副产物(参见例如《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1948,13,815；有关二腙方法的最新改进，参见《俄罗斯有机化学杂志》(Russian Journal of Organic Chemistry)2009,45,1683；和《杂环化合物化学》(Chemistry of Heterocyclic Compounds)2010,46,79)。
[0014][0015]方案3
[0016]已经报道了制备2取代的三唑的其他尝试(Tom
é
,A.C《合成科学》(Science of Synthesis)2004，第13.13.2节，第528
‑
540页；Topics Heterocycl.Chem.2015,40,51；Org.Let.2009,11,5026；OPRD 2019,23,234；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8944；和Heterocycles 1980,14,1279。)但在所有情况下，当三唑环的4位和5位未被取代时，通过中间体环化成2
‑
芳基三唑衍生物的方法具有低收率。
[0017]本专利技术的目的是提供一种用于制备(((3aR,6aS)
‑5‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)(2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)甲酮的方法，该方法利用排他性N2
‑
芳基三唑生产以便减少浪费，以消除分离不期望的偶联产物的需要，并且降低制造成本。

技术实现思路

[0018]本专利技术包括一种制备(((3aR,6aS)
‑5‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)(2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)甲酮的方法。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备(((3aR,6aS)
‑5‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)(2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯基)甲酮的方法所述方法包括下述步骤：式I的肼的环化，以在单个步骤中得到式II的2
‑
苯基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑其中R1为
‑
H、
‑
CO2H或
‑
CO2C
(1
‑
4)
烷基；X为
‑
OH、
‑
OC
(1
‑
4)
烷基、
‑
OCH2Ph、
‑
OPh、
‑
OC(O)CH3、
‑
OSO2CH3、
‑
N(CH3)2、哌啶
‑1‑
基、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2PhCH3或
‑
N(CH3)3I。2.根据权利要求1所述的方法，其中：R1为
‑
H或
‑
CO2CH3；X为
‑
OC
(1
‑
2)
烷基、
‑
OC(CH3)3、
‑
OCH2Ph、
‑
N(CH3)2或
‑
N(CH3)3I。3.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括下述步骤：a)式I的肼的环化，以在单个步骤中得到式II的2
‑
苯基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑其中R1为
‑
H；X为
‑
OC
(1
‑
2)
烷基、
‑
OC(CH3)3、
‑
OCH2Ph、
‑
N(CH3)2或
‑
N(CH3)3I。b)2
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑的羧化，以得到2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯甲酸，其中所述羧化的特征在于使用异丙基
‑
MgCl和CO2。4.根据权利要求3所述的方法，所述方法包括下述步骤：a)式I的肼的环化，以在单个步骤中得到式II的2
‑
苯基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
其中R1为
‑
H；X为
‑
OC
(1
‑
2)
烷基、
‑
OC(CH3)3、
‑
OCH2Ph、
‑
N(CH3)2或
‑
N(CH3)3I；b)2
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑的羧化，以得到2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯甲酸，其中所述羧化的特征在于使用异丙基
‑
MgCl和CO2；c)2
‑
氟
‑6‑
(2H
‑
1,2,3

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：