基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳

【技术实现步骤摘要】
基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂的制备方法及用途，特别涉及基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备及应用。

技术介绍

[0002]为了进一步提高超支化聚碳酸酯药物载体的递送效率，实现药物在靶部位的可控快速释放，一方面需要提高载体靶向能力，其中多糖作为一种天然的高分子化合物，因其无毒、可生物降解、生物识别、无免疫原性以及来源丰富等诸多优点，而被广泛用作药物载体亲水链段；例如，Sun等人(Sun C Y，Zhang B B，Zhou J Y.Light
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activated drug release from a hyaluronic acid targeted nanoconjugate for cancer therapy[J].Journal of Materials Chemistry B，2019，7(31)：4843
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4853)设计并制备了一种封装多柔比星(DOX)的
TK
HCENP
DOX
由含有活性氧(ROS)敏感的硫缩酮(TK)接头的HA
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光敏剂偶联物(HA
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TK
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Ce6)自组装而成。该纳米系统由于HA介导的靶向作用，使DOX在乳腺肿瘤部位更有效地积累。
[0003]另一方面还可以在载体中引入刺激响应性链段使得聚合物载体在特定刺激下产生物理或化学变化从而将负载的药物释放出来。其中刺激信号主要包括温度变化、pH值的改变，超声波的强弱改变，光、电场、磁场互相干扰强弱的变化，还有离子强度、葡萄糖、酶、还原/氧化物质等；而响应形式可以是化学键断裂，或者亲/疏水性、通透性等的变化。活性氧(ROS)在调节生物和生理过程中起着至关重要的作用，而过多的细胞内ROS通常会导致氧化应激，对癌症、炎症和动脉粥样硬化等几种典型疾病均有影响。例如，Kwon等人(Kwon J，Kim J，Park S，et al.Inflammation
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responsive antioxidant nanoparticles based on a polymeric prodrug of vanillin[J].Biomacromolecules，2013，14(5)：1618
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1626.)设计聚香草醛草酸酯(PVO)作为ROS敏感的香草醛聚合前药，在H2O2的作用下，可以释放出药物香草醛。因此，ROS响应性药物递送系统因其在一系列生物医学研究中有前景的应用而受到广泛关注。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法。
[0005]本专利技术的另一目的是提供所述基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的用途。
[0006]技术方案：本专利技术所述的聚合物胶束以功能性超支化聚碳酸酯的疏水内核，以刺激响应性的小分子链段作为桥梁，通过相应的化学反应将天然多糖或其衍生物、类似物的亲水外壳与疏水内核偶联起来，即得到所述的聚合物胶束，通过疏水作用高效负载疏水药物。
[0007]所述的功能性超支化聚碳酸酯和天然多糖或其衍生物、类似物分别与两端带有功能基团的交联剂通过相应的化学反应，得到“壳
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核”式聚合物胶束。
[0008]进一步地，所述的天然多糖为透明质酸、壳聚糖、葡聚糖或海藻酸。
[0009]进一步地，所述的天然多糖或其衍生物、类似物选自叠氮基或者炔基修饰的天然多糖。
[0010]进一步地，所述的功能性超支化聚碳酸酯为叠氮化的聚碳酸酯或炔基化的聚碳酸酯。
[0011]进一步地，用天然多糖上的羧基、羟基或氨基，在多糖链段上接枝光敏剂、光热剂。
[0012]进一步地，所述功能性超支化聚碳酸酯选自如下所示结构的化合物：
[0013][0014]其中，R1选自H或者CH3，R2选自C2
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C4烷基或C4
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C8芳基。
[0015]进一步地，所述的刺激响应性的小分子链段交联剂选自ROS敏感的小分子链段化合物，其结构如下：
[0016][0016]其中，R3选自C1
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C3的烷基。
[0017]进一步地，所述透明质酸或其衍生物、类似物的分子量为2～100kDa，选自通过还原胺化反应得到的叠氮修饰的透明质酸。透明质酸作为亲水外壳，由于其具有羟基、羧基等功能基团，因此可以引入光敏剂、光热剂，应用到载药系统时可以实现联合治疗的效果。
[0018]进一步地，所述的光敏剂选自卟啉衍生物二氢卟吩e6(Ce6)。
[0019]进一步地，点击化学是将由叠氮基团修饰的透明质酸和叠氮化超支化聚碳酸酯分别与两端带有炔基的ROS响应的交联剂在亚铜离子的催化条件下进行的点击化学反应。
[0020]进一步地，功能性超支化聚碳酸酯与透明质酸的质量比为0.5∶1
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4∶1。
[0021]进一步地，所述的疏水药物选自作用于肿瘤细胞内的小分子抑制剂或化疗药物。
[0022]制备得到的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束在制备药物载体或抗肿瘤药物中的应用。
[0023]所述的“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法，以优选的工艺条件为例，包括以下步骤：
[0024](1)透明质酸溶于去离子水中，加入2
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[2
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(2
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叠氮乙氧基)乙氧基]乙胺和还原剂氰基硼氢化钠，在氮气保护下反应得到端基带有叠氮基团的透明质酸。
[0025](2)将所述的叠氮化聚碳酸酯和叠氮化透明质酸分别与两端带有炔基的ROS敏感的草酸酯交联剂反应，得到纳米胶束。
[0026](3)上述所得到的材料冻干保存，若想获得纳米粒子溶液，一般采用超声水溶法。具体步骤：在超声条件下，向材料中加入去离子水，超声一定时间即可获得纳米胶束。
[0027](4)本专利技术最后提供了所述的生物可降解超支化聚碳酸酯的“壳
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核”式聚合物胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。其聚碳酸酯的疏水内核可以负载小分子疏水药物，在细胞内ROS的条件下，可实现载体的崩解和药物的释放。包载药物可采用物理包埋和共价连接两种方法，其中物理包埋是将小分子疏水药物溶于有机溶剂中，加入至聚合物胶束水溶液中，交替进行涡旋和超声，得到载药的聚合物胶束。
[0028]有益效果：本专利技术与现有技术相比，具有如下优势：
[0029]1、功能性超支化聚碳酸酯通过ROS响应型的链段偶联透明质酸外壳，合成过程简便方便、结构呈现多官能化、载药率高、有良好的生物相容性。
[0030]2、当纳米载体进入细胞后在生物刺激下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法，其特征在于：以功能性超支化聚碳酸酯为疏水内核，以刺激响应性的小分子链段作为桥梁，通过化学反应外围偶联天然多糖或其衍生物、类似物的亲水外壳，通过疏水作用高效负载疏水药物。2.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述功能性超支化聚碳酸酯选自如下所示结构的化合物：其中，R1选自H或者CH3，R2选自C2
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C4烷基或C4
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C8芳基。3.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述的功能性超支化聚碳酸酯和天然多糖或其衍生物、类似物分别与两端带有功能基团的交联剂通过相应的化学反应，得到“壳
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核”式聚合物胶束。4.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述的天然多糖为透明质酸、壳聚糖、葡聚糖或海藻酸。5.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳
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核”式聚合物胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟伊南，吕梦桐，张攀，王可，黄德春，陈维，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：