一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法技术

一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法


[0001]本专利技术涉及原料药合成
，具体地说是一种琥珀酸多西拉敏合成方法。

技术介绍

[0002]琥珀酸多西拉敏是乙醇胺类抗组胺药，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和镇静作用，适用于多种过敏性皮肤病、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；也可作催眠药用于失眠的短期治疗。总体反应率高，耐受性好。目前，琥珀酸多西拉敏的合成工艺有下述几种方式：
[0003]1、以溴吡啶为原料在丁基锂催化与苯甲酮下合成关键中间体α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇，制备多西拉敏：
[0004][0005]该路线的第一步反应中要用到正丁基锂，这种物质遇水自燃，极易燃烧，在大生产中操作十分不便，2
‑
氯乙基二甲胺很贵，且不易保存，大量的氨基钠应用起来较为危险。
[0006]2、以溴吡啶为原料，通过格氏反应与苯甲酮下合成关键中间体α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇，制备多西拉敏：
[0007][0008]该路线中，制备关键中间体时需要加入少量的路易斯酸，收率较低，并且纯化产物繁琐。
[0009]3、以碘或溴代苯为原料，通过格氏反应与2
‑
乙酰基吡啶加成合成关键中间体α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇，制备多西拉敏：
[0010][0011]该路线中，第三步的原料2
‑
氯乙基二甲胺价格贵，且不易保存，大量的氨基钠应用起来较为危险，不易大生产操作。
[0012]上述路线中均采用以α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇为中间体，在氨基钠催化下与2
‑
氯乙基二甲胺发生亲和取代反应制备多西拉敏。

技术实现思路

[0013]本专利技术旨在提供一种作为乙醇胺类抗组胺药琥珀酸多西拉敏，所要解决技术问题是遴选新的简便的合成方法。
[0014]本
技术实现思路
涉及提供一种新的简便的合成方法制备琥珀酸多西拉敏。
[0015]本
技术实现思路
涉及提供一中较氨基钠温和的无机碱催化α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇与2
‑
氯乙基二甲胺进行取代反应制备多西拉敏。
[0016]本
技术实现思路
涉及以2
‑
氯乙基二甲胺盐酸盐为原料，不经游离胺，与α
‑
甲基
‑
α
‑
苯基吡啶
‑2‑
甲醇发生亲核取代反应制备多西拉敏。
[0017]本专利技术合成琥珀酸多西拉敏的工艺路线为：
[0018][0019]本合成方法以2
‑
乙酰基吡啶为起始原料，包括多西拉敏的合成及其成盐反应以及分离、纯化各单元过程，其特征是所述的多西拉敏的合成首先由2
‑
乙酰基吡啶与溴苯和镁生成的Grignard试剂反应生成2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇，然后2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇在叔丁醇钾(或其它烷烃醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠)催化下与2
‑
氯乙基二甲胺盐酸盐反应生成多西拉敏，最后多西拉敏与琥珀酸成盐得到目标产物琥珀酸多西拉敏。
[0020]具体过程是首先制备Grignard试剂，将镁屑和催化量的碘加入四氢呋喃(非质子溶剂)溶剂中，在氮气保护下，回流条件滴加溴苯的四氢呋喃溶液，回流反应2
‑
2.5小时。
[0021]将2
‑
乙酰基吡啶的四氢呋喃溶液在搅拌下缓慢滴加至上述溶液中，继续搅拌1
‑
2个小时，然后将反应液倾倒入饱和氯化铵冰水溶液淬灭反应，搅拌后静置分离，取有机相，萃取水相，合并有机相脱溶剂后得到2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇。
[0022]对2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇还可以进一步纯化。减压蒸馏，在极限压力为0.06pa条件下收集140～145℃馏分，便可得到较为纯净的2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇。
[0023]在甲苯溶剂中加入2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇和叔丁醇钾(或其它烷烃醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠)，搅拌0.5小时后，将二甲氨基氯乙烷盐酸盐加入到反应液中，回流反应不少于72小时，反应液降至室温，用水洗涤两次，分取甲苯相，减压回收溶剂后得残余物。向残余物中加入6N的盐酸水溶液，使产物成盐溶于水中，水相甲苯洗涤一次。用50％氢氧化钠水溶液调节水相调节pH＝6
‑
8，甲苯萃取一次，除去未反应原料；继续用50％氢氧化钠水
溶液调节水相，调节pH＝13
‑
14，甲苯萃取二次，合并有机相，减压蒸出溶剂的到粗品多西拉敏。
[0024]目标产物的合成是一个有机胺与有机酸的成盐反应，将多西拉敏与琥珀酸于有机溶剂中加热至溶解，冷冻结晶分离，再重结晶纯化。
附图说明
[0025]图1 2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇1HNMR图
[0026]图2 2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇
13
CNMR图
[0027]图3多西拉敏1HNMR图
[0028]图4多西拉敏
13
CNMR图
[0029]图5琥珀酸多西拉敏1HNMR图
[0030]图6琥珀酸多西拉敏
13
CNMR图
具体实施方式
[0031]1、2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇的合成
[0032]称取34.2g(1.42mol)镁屑和50mg(0.20mmol)碘放入2L四口瓶中，加入1.2L无水四氢呋喃，氮气保护，反应液升温至回流。称取195.6g(1.24mol)溴苯混合195g四氢呋喃，缓慢滴加至反应液中。大约滴加两个小时。反应引发后，四氢呋喃大量回流，反应液变浑浊且颜色逐渐金属灰色。保持四氢呋喃回流两个小时。称取100g(0.83mol)2
‑
乙酰基吡啶混合100g四氢呋喃，缓慢滴加至上述的Grignard试剂中，大约滴加三个半小时。混合液滴入Grignard试剂立即有白色乳状物产生，且大量放热，无水四氢呋喃回流。滴加完毕后，溶液变澄清，烧瓶底部出现灰色的粘稠物，继续搅拌2个小时。反应完毕后，将反应液倾倒入2L氯化铵冰水溶液中，便倾倒边搅拌。然后将混合液分液，保留有机相，水相用1L乙酸乙酯萃取一次,合并有机相，旋蒸除去溶剂。将得到的粗产品进行减压蒸馏，收集140
‑
145℃/极限压力为0.06pa组分，得到产品114g，收率68％。1HNMR(400MHz,CD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，包括多西拉敏的合成及成盐反应以及纯化各中间体和产物过程，其特征在于：所述的多西拉敏的合成首先由2
‑
乙酰基吡啶与溴苯和镁生经格氏反应生成2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇，然后2
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吡啶基苯基甲基甲醇在醇钾或钠盐或氢氧化钾或氢氧化钠催化下与2
‑
氯乙基二甲胺盐酸盐反应生成多西拉敏。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在四氢呋喃中加入镁屑，加入少许碘单质，搅拌，回流条件下缓慢滴加溴苯，1.5～2.5h滴完，继续回流2～3小时；缓慢滴加2
‑
乙酰基吡啶四氢呋喃溶液，滴加时间不少于3h；滴加完毕继续回流反应0.5～1.5h。最后用氯化铵冰水溶液淬灭反应，分出四氢呋喃层，经减压蒸馏获得2
‑
吡啶基苯基甲基甲醇。3.根据权利要求1所述的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤鸣，曲韵智，师凤华，谭木秀，
申请(专利权)人：广西壮族自治区药用植物园，
类型：发明
国别省市：