双官能团降解剂及其使用方法技术

本文描述了双官能团降解剂化合物、它们的各种靶标、它们的制备、包含它们的药物组合物，以及它们在治疗由各种靶蛋白介导的病症、疾病和障碍中的用途。和障碍中的用途。和障碍中的用途。和障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双官能团降解剂及其使用方法
[0001]优先权
[0002]本申请要求于2019年9月16日提交的美国临时申请号62/901,161和2019年9月25日提交的美国临时申请号62/905,849的优先权，其中每一个的披露内容均通过引用以其整体并入本文。


[0003]本文描述了双官能团降解剂化合物、它们的各种靶标、它们的制备、包含它们的药物组合物，以及它们在治疗由各种靶蛋白介导的病症、疾病和障碍中的用途。
[0004]序列表的引用
[0005]本申请与根据37 C.F.R.
§
1.821(c)的计算机可读形式的序列表一起提交。通过EFS提交的文本文件“PAT058639
‑
US
‑
PSP_14293
‑
889_sequence_listing.txt”创建于2019年9月9日，文件大小为7千字节，并且通过引用以其整体特此并入。

技术介绍

[0006]泛素
‑
蛋白酶体途径(UPP)是调节关键调节蛋白和降解错误折叠或异常蛋白的关键途径。UPP是多个细胞过程的核心，如果有缺陷或失衡，它会导致多种疾病的发病机制。泛素与特定蛋白底物的共价附接是通过E3泛素连接酶的作用实现的。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白，并被分为由其E3功能活动的结构元件定义的多个类别。
[0007]小脑蛋白(Cereblon，CRBN)与受损的DNA结合蛋白1相互作用并与滞蛋白(Cullin)4形成E3泛素连接酶复合物，在其中它作为底物受体发挥作用，其中CRBN识别的蛋白可能被泛素化并被蛋白酶体降解。
[0008]蛋白酶体介导的对不需要或受损蛋白的降解在维持正常的细胞功能(例如细胞存活、增殖和生长)方面起着非常重要的作用。最近，CRBN已被确定为免疫调节药物(IMiD)如沙利度胺和来那度胺的靶标，并且与广泛用于治疗多发性骨髓瘤患者的IMiD的致畸性和细胞毒性有关。等人,Science[科学]343:301
‑
305(2014)；Petzold等人,Nature[自然]532:127
‑
130(2016)；Bjorklund等人,Blood Cancer J.[血液癌症杂志]5,e354(2015)；Lu等人,Science[科学]343:305
‑
309(2014)；Gandhi等人,Br.J.Haematol.[英国血液学杂志]164:811
‑
821(2014)。
[0009]作为潜在的治疗方法，诱导蛋白靶标降解的原理已在例如Crews,J.Med,Chem.[药物化学杂志]61(2):403
‑
404(2018)及其引用的参考文献中进行描述。需要选择性的靶蛋白降解剂，并且本申请解决了针对多种蛋白靶标的双官能团降解剂分子的产生，用于体内靶标验证和用作治疗剂。

技术实现思路

[0010]在一个方面，本披露提供了式(I)的双官能团化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，
[0013]其中：
[0014]所述靶向配体是能够与靶蛋白结合的基团；
[0015]所述接头是将所述靶向配体与靶向连接酶结合剂共价连接的基团；以及
[0016]所述靶向连接酶结合剂是能够与连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)结合的基团。
[0017]在实施例中，靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
I)：
[0018][0019]或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
[0020]表示与式(I)中的接头的附接点；
[0021]环A是6元芳基、或5元或6元杂芳基，其中的每个被0
‑
4次出现的R
d4
取代；
[0022]R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；
[0023]R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；
[0024]每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6杂烷基；
[0025]每个R
d5
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；
[0026]或两个R
d5
与它们附接的碳原子一起形成环烷基；
[0027]或两个R
d5
附接至同一碳原子形成C3‑4螺环烷基；
[0028]R
p
是H或C1‑6烷基；
[0029]m是1或2；并且
[0030]n是1或2。
[0031]在实施例中，n是1。在实施例中，R
d3
是H。在实施例中，R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。
[0032]在实施例中，环A选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、苯硫基、吡唑基、咪唑基和吡咯基。在实施例中，环A是5元杂芳基。在实施例中，A是5元含氮杂芳基。在实施例中，A是6元杂芳基。在实施例中，环A是6元含氮杂芳基。在实施例中，环A是吡啶基或吡啶酮基。在实施例中，R
d4
是羟基或C1‑6烷氧基。
[0033]在实施例中，靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
II)：
[0034][0035]或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
[0036]表示与式(I)中的接头的附接点；
[0037]Q是N或CR
d4
；
[0038]R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；
[0039]R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；
[0040]每个R
d4
独立地选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的双官能团化合物：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：所述靶向配体是能够与靶蛋白结合的基团；所述接头是将所述靶向配体与靶向连接酶结合剂共价连接的基团；并且所述靶向连接酶结合剂是能够与连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)结合的基团。2.如权利要求1所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
I)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；环A是6元芳基、或5元或6元杂芳基，其中的每个被0
‑
4次出现的R
d4
取代；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6杂烷基；每个R
d5
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；或两个R
d5
与它们附接的碳原子一起形成环烷基；或两个R
d5
附接至同一碳原子形成C3‑4螺环烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；m是1或2；并且n是1或2。3.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。4.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。5.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。6.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自由以下组成的组：苯基、吡啶
基、吡啶酮基、吡嗪基、苯硫基、吡唑基、咪唑基和吡咯基。7.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元杂芳基。8.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元含氮杂芳基。9.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元杂芳基。10.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元含氮杂芳基。11.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是吡啶基或吡啶酮基。12.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d4
是羟基或C1‑6烷氧基。13.如前述权利要求中任一项所述的双官能团，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
II)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；Q是N或CR
d4
；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；并且n是1或2。14.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。15.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。16.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。17.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合
物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d4
是羟基或C1‑6烷氧基。18.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
III)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；R
d4
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；并且n是1或2。19.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。20.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。21.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。22.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d1
是H。23.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d2
是H。24.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d1
和R
d2
都是H。25.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
IV)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
表示与式(I)中的接头的附接点；R
d4
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；并且n是1或2。26.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。27.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。28.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。29.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d4
是H或C1‑3烷基。30.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d4
是H。31.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d5
是H或C1‑3烷基。32.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d5
是H。33.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
V)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。34.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
VI)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；环A是6元芳基或6元杂芳基，其中的每个独立地被0
‑
4次出现的R
d6
取代；
每个R
d6
独立地选自由以下组成的组：H、羟基、氧代、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d7
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；R
p
是H或C1‑6烷基；每个R
d8
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；或两个R
d8
与它们附接的碳原子一起形成环烷基；或两个R
d8
附接至同一碳原子形成C3‑4螺环烷基；m是1或2；并且n是1或2。35.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、苯硫基、吡唑基、咪唑基和吡咯基。36.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是含氮6元杂芳基。37.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是吡啶基。38.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。39.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。40.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d7
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。41.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d7
是H。42.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d8
是H。43.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d7
和R
d8
都是H。44.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
是H。45.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
选自由以下组成的组：H、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。46.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
选自由以下组成的组：H、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；并且R
d7
和R
d8
各自是H。47.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
VII)：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；U是
‑
CR
d6
或N；每个R
d6
独立地选自由以下组成的组：H、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；并且n是1或2。48.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。49.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。50.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中每个R
d6
独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基。51.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中每个R
d6
是H。52.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
之一是H。53.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
之一不是H。54.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
VIII)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；U是
‑
CR
d6
或N；R
d6
选自由以下组成的组：H、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；并且n是1或2。
55.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中所述靶向连接酶结合剂具有式(TLB
‑
IX)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的接头的附接点；U独立地是
‑
CR
d6
或N；R
d6
选自由以下组成的组：H、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；并且n是1或2。56.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。57.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。58.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中U是N。59.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中U是
‑
CR
d6
。60.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中每个R
d6
独立地选自由以下组成的组：H、甲基、卤素、甲氧基和甲氧基甲基。61.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
是H。62.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
是甲基。63.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
是卤素。64.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d6
是甲氧基。65.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述接头具有式(L
‑
I)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
L1选自由以下组成的组：键、O、NR
′
、C(O)、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与式(I)中的靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、O、NR
′
、C(O)、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、C(O)、S(O)2、O、NR
′
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示(L
‑
I)中L3与X2的附接点，其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；并且R
′
是氢或C1‑6烷基。66.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、C1‑6亚烷基、C2‑6亚炔基、和C1‑6杂亚烷基。67.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一不是键。68.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一是键并且另一个是碳环基或杂环基。69.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一是键并且另一个是杂环基。70.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2各自独立地选自哌啶基和哌嗪基。71.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2都是哌啶基。72.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中
‑
X1‑
L2‑
X2‑
是：73.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述接头是具有下式的化合物：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。74.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中
‑
X1‑
L2‑
X2‑
形成具有被0
‑
4次出现的R
a
取代的结构的螺杂环基，其中每个R
a
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和C1‑6羟基烷基。75.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中
‑
X1‑
L2‑
X2‑
形成具有被0
‑
4次出现的R
b
取代的结构的螺杂环基，其中Y选自CH2、氧、和氮；并且每个R
b
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和C1‑6羟基烷基。76.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2各自是键。77.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3独立地选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、C2‑6亚炔基、或C1‑6杂亚烷基；并且L1是
‑
C(O)
‑
、C1‑8亚烷基、C1‑8杂亚烷基和*C1‑6亚烷基
‑
C(O)。78.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、C2‑6亚炔基和C1‑6杂亚烷基；并且L1是C1‑8亚烷基或C1‑8杂亚烷基。79.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3是
‑
C(O)
‑
或C1‑6杂亚烷基；并且L1是C1‑8亚烷基或C1‑8杂亚烷基。80.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3是键或
‑
O
‑
；并且L1是
‑
C(O)
‑
或C1‑8杂亚烷基。81.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
和C1‑6杂亚烷基；并且L1是C1‑8亚烷基或C1‑8杂亚烷基。82.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L2是
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
′‑
、或C1‑6亚烷基。83.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L2是
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
或C1‑6亚烷基。84.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L2是C1‑6亚烷基。85.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合
物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L2选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基。86.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头具有式(TLB
‑
L
‑
I)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的靶向配体的附接点；L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基、和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(TLB
‑
L
‑
I)中L3与X2的附接点；其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；环A是6元芳基、或5元或6元杂芳基，其中的每个被0
‑
4次出现的R
d4
取代；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6杂烷基；每个R
d5
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；或两个R
d5
与它们附接的碳原子一起形成环烷基；或两个R
d5
附接至同一碳原子形成C3‑4螺环烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；m是1或2；并且n是1或2。87.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自由以下组成的组：苯基、吡啶
基、吡啶酮基、吡嗪基、苯硫基、吡唑基、咪唑基和吡咯基。88.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元杂芳基。89.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元含氮杂芳基。90.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元杂芳基。91.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元含氮杂芳基。92.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是吡啶基。93.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。94.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。95.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。96.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头具有式(TLB
‑
L
‑
II)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的靶向配体的附接点；L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基、和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(TLB
‑
L
‑
II)中L3与X2的附接点；其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；
Q是N或CR
d4
；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基烷基和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；并且n是1或2。97.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。98.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。99.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。100.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头具有式(TLB
‑
L
‑
III)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的靶向配体的附接点；L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(TLB
‑
L
‑
III)中L3与X2的附接点；其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；R
′
是氢或C1‑6烷基；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)
(OR
p
)2；R
d4
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基烷基和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；并且n是1或2。101.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。102.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。103.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。104.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头具有式(TLB
‑
L
‑
IV)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的靶向配体的附接点；L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(TLB
‑
L
‑
IV)中L3与X2的附接点；其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；R
′
是氢或C1‑6烷基；R
d4
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；R
d5
选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、和C1‑6杂烷基；n是1或2。105.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。106.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水
合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。107.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头具有式(TLB
‑
L
‑
V)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：表示与式(I)中的靶向配体的附接点；L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(TLB
‑
L
‑
V)中L3与X2的附接点；其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；R
′
是氢或C1‑6烷基；并且n是1或2。108.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。109.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。110.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中L3选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、C1‑6亚烷基、C2‑6亚炔基和C1‑6杂亚烷基。111.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一不是键。112.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一是键并且另一个是碳环基或杂环基。113.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中X1和X2之一是键并且另一个是杂环基。114.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述靶向连接酶结合剂
‑
接头或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体具有选
自以下的式：115.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述化合物具有式(BF
‑
I)：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基、*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其中*表示式(BF
‑
I)中L3与X2的附接点；
其中L1、X1、X2、L2、和L3的不超过2个可以同时是键；环A是6元芳基、或5元或6元杂芳基，其中的每个被0
‑
4次出现的R
d4
取代；R
d1
和R
d2
各自独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；R
d3
选自由以下组成的组：H、
‑
CH2OC(O)R
p
、
‑
CH2OP(O)OHOR
p
、
‑
CH2OP(O)(R
p
)2和
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2；每个R
d4
独立地选自由以下组成的组：H、氧代、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6杂烷基；每个R
d5
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、和C3‑6环烷基；或两个R
d5
与它们附接的碳原子一起形成环烷基；或两个R
d5
附接至同一碳原子形成C3‑4螺环烷基；R
p
是H或C1‑6烷基；m是1或2；并且n是1或2，其中所述靶向配体是能够与靶蛋白结合的基团。116.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、苯硫基、吡唑基、咪唑基和吡咯基。117.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元杂芳基。118.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是5元含氮杂芳基。119.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元杂芳基。120.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是6元含氮杂芳基。121.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中环A是吡啶基。122.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是1。123.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中n是2。124.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是
‑
CH2OP(O)(OR
p
)2。125.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R
d3
是H。126.如前述权利要求中任一项所述的双官能团化合物，其中所述化合物具有式(BF
‑
II)：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：L1选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑9亚烷基、C1‑9杂亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6亚烷基、*C(O)
‑
C1‑6杂亚烷基、*C1‑6亚烷基
‑
C(O)和*C1‑6杂亚烷基
‑
C(O)，其中*表示L1与所述靶向配体的附接点；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：键、碳环基、杂环基、和杂芳基；L2选自由以下组成的组：键、
‑
O
‑
、
‑
NR
′‑
、
‑
C(O)
‑
、C1‑6亚烷基、C1‑6杂亚烷基和*C(O)NR
′‑
C1‑6亚烷基，其中*表示L2与X2的附接点；或X1‑
L2‑
X2形成螺杂环基；L3选自由以下组成的组：键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6杂亚烷基、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
、*C(O)
‑
C1‑9亚烷基和*C(O)
‑
C1‑9杂亚烷基，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：