增强抗老视作用的卡巴胆碱-溴莫尼定制剂制造技术

使用与溴莫尼定组合的局部卡巴胆碱以产生光学有益的瞳孔缩小，从而暂时产生治疗老视。使用包含与溴莫尼定或其药学上可接受的盐组合的治疗有效量的卡巴胆碱或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特别地与渗透促进剂和赋形剂组合以提高功效并且减少眼表面毒性和提高耐受性。高耐受性。高耐受性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增强抗老视作用的卡巴胆碱
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溴莫尼定制剂
[0001]专利技术背景
专利

[0002]本专利技术属于治疗老视的领域。更具体地，本专利技术涉及使用与一种或多种α激动剂或拮抗剂组合的一种或多种拟副交感神经药物或胆碱酯酶抑制剂以产生光学有益的瞳孔缩小，从而暂时治疗老视。
[0003]相关技术描述
[0004]老视通常是与年龄相关的眼睛退化。年轻、功能正常的眼睛能够近距离观察，这种能力随着年龄的增长而退化。老视通常随着年龄的增长而发展，并且与调节能力的自然逐渐丧失有关。老视的眼睛失去了快速和容易地聚焦在近距离的物体上的能力。老视在个体的一生中不断发展，通常在45岁之后变得明显。到了65岁，晶状体通常几乎丧失所有的弹性性能，并且仅具有有限的改变形状的能力。
[0005]使用非处方老花镜是解决与老视相关的视力问题的一种非常常见的方式。老花镜允许眼睛聚焦在近的物体上并保持清晰的图像。这种方法类似于治疗远视或远视的方法。
[0006]许多老视者也被建议使用双焦点眼镜，其中镜片的一部分针对远视力进行矫正，而镜片的另一部分针对近视力进行矫正。当通过双焦点眼镜向下看时，个体通过针对近视力矫正的镜片部分进行观察。当观看远处的物体时，个体通过针对远视力矫正的双焦点眼镜的部分往更高看。隐形眼镜和眼内晶状体(IOL)也已经用于治疗老视，例如，通过依靠单眼视(其中一只眼睛针对远视力矫正，而另一只眼睛针对近视力矫正)或用双焦点或多焦点镜片进行的双侧矫正。激光消融也已经用于治疗老视。所有这些程序都试图使用极端的措施(手术、激光消融等)来长期纠正问题，或需要佩戴矫正镜片。
[0007]包括角膜和结膜上皮在内的眼表的解剖学特征是不同的。角膜上皮作为保护眼睛免受外部伤害的屏障，其光滑的表面对其光学特性至关重要。虽然两者都面向外部环境，但角膜上皮形成了紧密的屏障功能，而结膜上皮则没有。角膜也是无血管组织，而结膜具有广泛的血管系统。眼表的泪膜由组织和腺体诱导的多个层组成。主要的保护机制是泪膜最内层(称为粘液层)的分泌。在角膜中的伤口愈合过程的初始阶段，来自受伤或死亡角膜细胞的生物信号刺激相邻未受伤细胞分泌各种炎性细胞因子。角膜损伤几乎总是涉及上皮缺损的产生，然后随着这些缺损的再上皮化而进行愈合，接着是组织重塑阶段，其特征在于角膜基质中的细胞外胶原基质的重新装配。角膜损伤的愈合必须保证角膜是透明的，具有光滑的表面和恢复视力所需的曲率。角膜上皮的障碍包括浅层点状角膜病变、角膜糜烂和持续性上皮缺损(PED)。
[0008]眼表面的潜在治疗依赖于三个关键概念：1)屏障功能，2)为角膜上皮和内皮细胞的附着和迁移提供基质，以及3)通过局部生物药剂激活这些细胞，所述药剂包括但不限于由MAPK途径产生的那些。细胞与细胞和细胞与基质相互作用的机制在上皮细胞层之间不同。
[0009]可通过延长在盲管(cul
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de
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sac)中的保留时间或通过增加眼部渗透性来改善眼
部药物生物利用度。由于解剖学和生理学上的限制，例如泪周转、瞬目反射、鼻泪管引流或眼部屏障，活性物质的生物利用度低于5％。许多眼部渗透促进剂也对眼表有毒。苯扎氯铵(BAC)的杀生物活性被认为是由于分子间相互作用的破坏和细胞膜脂双层的解离引起的，其损害细胞通透性控制，从而导致细胞内容物的泄漏。BAC的抗菌作用是通过溶解细菌壁和其细胞内容物的膜实现的，不幸的是，这是非选择性的，即使在低浓度(0.01％)下，也会对人体细胞产生毒性作用。BAC还会破坏角膜前泪膜的表面脂质层，使水层随后蒸发，从而缩短破裂时间，减少杯状细胞的数量，导致角膜上皮润湿失败，从而导致角膜前泪膜变薄和功能障碍，浅表点状上皮糜烂甚至溃疡，尤其是在已患有干眼综合征(DES)的患者中。BAC越高，一些眼部治疗剂(包括卡巴胆碱和溴莫尼定)的渗透性增强，并且其产生的功效增强。
[0010]透明质酸增加角膜前保留时间，因为它具有粘性和黏膜黏附特性，并且对角膜上皮具有其他有益作用，包括防止脱水、缩短愈合时间、减少由脱水引起的炎症反应和润滑眼表。
[0011]富组蛋白(histatin)是由唾液腺分泌的多功能富含组氨酸的肽，并且仅存在于高等灵长类动物的唾液中，它们在其中起到保护口腔的基本作用。由于表层上皮细胞之间形成含有ZO
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1的细胞间紧密连接而赋予角膜上皮的屏障功能。富组蛋白
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1(Hst1)促进各种细胞类型的细胞
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基质粘附，并参与细胞
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细胞粘附，这是对上皮和内皮屏障至关重要的过程。人唾液肽富组蛋白
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1刺激上皮和内皮细胞粘附和屏障功能。Hst1促进上皮和内皮细胞粘附，改善上皮和内皮屏障功能，并且影响连接蛋白的表达和活性。细胞间粘附是屏障形成的重要部分，并且上皮和内皮屏障的完整性对于在生理条件下维持对流体、代谢物和病原体的低渗透性和选择性渗透性至关重要。生理屏障的功能障碍会导致各种疾病和细菌感染的发生。
[0012]基底膜的过度降解阻止了上皮细胞的粘附及其随后的迁移。在活跃细胞移动的早期阶段，需要通过细胞整合素与纤连蛋白的相互作用使上皮细胞粘附到下面的细胞外基质。然而，这些细胞的主动运动或迁移也需要细胞从基质上脱离，而这种脱离部分是由基质蛋白的降解介导的，基质蛋白的降解受金属蛋白酶的影响，金属蛋白酶由富组蛋白(hst 5)调节。
[0013]Anant Sharma的名称为“Optical Correction”的加拿大专利CA 2747095讨论了一种药物，用于向眼睛局部施用以持续数小时改善视敏度，并为患有老视、近视、远视、散光和/或夜间视力受损的用户提供益处。该药物包含两种药理学活性剂—副交感神经激动剂和交感神经拮抗剂或交感神经激动剂。副交感神经激动剂为匹鲁卡品，交感神经拮抗剂选自达哌拉唑或莫西赛利，交感神经激动剂选自溴莫尼定或iopidineiopidine。制备了滴眼剂制剂并对三名个体进行了测试。
[0014]测试的三名个体中的每一名都接受第一和第二滴眼剂制剂。第一滴眼剂制剂是0.5重量％的达哌拉唑和0.5重量％的匹鲁卡品。第二滴眼剂制剂为0.1重量％的溴莫尼定和0.25重量％的匹鲁卡品。
[0015]在施用滴眼剂制剂之前和之后进行视力测试。在每种情况下，作用保持至少两个小时，有些保持至少四个小时。
[0016]第一名个体是63岁的正视眼个体，不需要针对功能远视力的眼镜。在施用后20分钟内，患者每只眼睛的独立远视力在斯内伦视力表上提高了一行，从6/6到6/5。屈光没有变
化。在三分之一米的阅读距离处，患者的独立阅读视力从N12提高到N4.5。如患者所描述的，患者的夜间视力质量得到改善。
[0017]第二名个体是50岁的具有
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4屈光度的近视(需要针对功能远视力的眼镜)的个体。在施用半小时内，患者的独立远视力从能够数手指(但不能阅读斯内伦视力表)提高到视力表上的6/36。佩戴远视力矫正眼镜时，患者在三分之一米距离处的阅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于改善或减轻患者的老视的方法，其包括：向该患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含：治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的α激动剂或α拮抗剂，或它们的药学上可接受的盐；渗透促进剂；以及一种或多种赋形剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述α激动剂是溴莫尼定。3.权利要求2所述的方法，其中溴莫尼定以约0.05
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0.3％的量存在于所述制剂中。4.权利要求1所述的方法，其中所述拟副交感神经药物是卡巴胆碱。5.权利要求4所述的方法，其中卡巴胆碱以约0.5
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5％的量存在于所述制剂中。6.权利要求4所述的方法，其中卡巴胆碱以约2
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3％的量存在于所述制剂中。7.权利要求1所述的方法，其中所述拟副交感神经药物是卡巴胆碱，并且所述α激动剂是溴莫尼定。8.权利要求1所述的方法，其中所述拟副交感神经药物是匹鲁卡品。9.权利要求8所述的方法，其中匹鲁卡品以约0.25％至约1.5％的量存在。10.权利要求1所述的方法，其中所述α激动剂是酚妥拉明。11.权利要求10所述的方法，其中酚妥拉明以约小于2％的量存在。12.权利要求1所述的方法，其中向一只眼睛施用所述制剂。13.权利要求1所述的方法，其中向两只眼睛施用所述制剂。14.权利要求1所述的方法，其中所述拟副交感神经药物和所述α激动剂组合在单一制剂中。15.权利要求1所述的方法，其中所述眼用制剂还包含托吡卡胺。16.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂是苯扎氯铵。17.权利要求16所述的方法，其中苯扎氯铵以大于0.005％的量存在。18.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂选自：天然富组蛋白
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1、环化富组蛋白
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1、天然富组蛋白
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2、环化富组蛋白
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2、天然富组蛋白
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5、环化富组蛋白5、透明质酸钠和透明质酸。19.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是富组蛋白
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1、富组蛋白
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2和/或富组蛋白
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5。20.权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是天然的。21.权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是环化的。22.权利要求19所述的方法，其中富组蛋白
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1、富组蛋白
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2和/或富组蛋白
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5以50
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100mg/L的量存在。23.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是以0.05
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0.5％的量存在的透明质酸钠。24.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是以0.05
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0.5％的量存在的透明质酸。25.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是0.1至5％的羧甲基纤维素钠、0.1至5％的羟乙基纤维素、0.1至5％的羟丙基甲基纤维素或0.1至5％的甲基纤维素。
26.一种用于改善或减轻患者的老视的方法，其包括：向该患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含：治疗有效量的卡巴胆碱或其药学上可接受的盐；渗透促进剂苯扎氯铵；以及一种或多种赋形剂。27.权利要求26所述的方法，其中卡巴胆碱以约0.5
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5％的量存在于制剂中。28.权利要求27所述的方法，其中卡巴胆碱以约2
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3％的量存在于制剂中。29.权利要求26所述的方法，其中向一只眼睛施用所述制剂。30.权利要求26所述的方法，其中向两只眼睛施用所述制剂。31.权利要求26所述的方法，其中苯扎氯铵以约0.02
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0.3％的量存在。32.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂选自：天然富组蛋白
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1、环化富组蛋白
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1、天然富组蛋白
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2、环化富组蛋白
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2、天然富组蛋白
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5、环化富组蛋白5、透明质酸钠和透明质酸。33.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是富组蛋白
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1、富组蛋白
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2和/或富组蛋白
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5。34.权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是天然的。35.权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是环化的。36.权利要求33所述的方法，其中富组蛋白
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1、富组蛋白
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2和/或富组蛋白
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5以50
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100mg/L的量存在。37.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是以0.05
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0.5％的量存在的透明质酸钠。38.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是以0.05
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0.5％的量存在的透明质酸。39.权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂是0.1至5％的羧甲基纤维素钠、0.1至5％的羟乙基纤维素、0.1至5％的羟丙基甲基纤维素或0.1至5％的甲基纤维素。40.权利要求26所述的方法，其中所述老视的改善或减轻在至少8小时的持续时间内增加。41.一种用于改善或减轻患者的老视的方法，其包括：向该患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含：治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的α
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2肾上腺素能激动剂或α拮抗剂，或它们的药学上可接受的盐；渗透促进剂；以及一种或多种赋形剂，其中所述眼科制剂减轻接受所述施用的患者的眶周痛。42.权利要求41所述的方法，其中所述α
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2肾上腺素能激动剂是溴莫尼定。43.权利要求42所述的方法，其中溴莫尼定以约0.05
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0.3％的量存在于所述制剂中。44.权利要求41所述的方法，其中所述拟副交感神经药物是卡巴胆碱。45.权利要求44所述的方法，其中卡巴胆碱以约0.5
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5％的量存在于所述制剂中。46.权利要求41所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：视觉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：