Ebselen在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂及抗冠状病毒感染的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，特别涉及Ebselen在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂及药物中的应用。Ebselen或其药学上可接受的盐在以下至少一种中的应用：在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂中的应用；在制备抗冠状病毒感染的药物中的应用；在制备抑制冠状病毒的产品中的应用。本发明专利技术提供的技术方案中，Ebselen对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶的酶活性具有抑制作用，尤其是新冠病毒的靶点木瓜样蛋白酶的酶活性有较强抑制作用，具有发展为治疗和预防冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。冠状病毒尤其是抗新冠病毒的药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
Ebselen在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂及抗冠状病毒感染的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及Ebselene在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂及药物中的应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒是一个大型病毒家族，在目前已知的正链RNA病毒中基因组是最大的。根据宿主、血清型基因序列以及结构的不同可将冠状病毒分为四类：α类、β类、γ类和δ类。在这四类α类、β类只会感染哺乳动物，γ类和δ类主要感染鸟类；α属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV
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229E、HCoV
‑
NL63)、长翼蝠冠状病毒(HKU1、HKU8)、犬冠状病毒(CCoV)和猫冠状病毒(FCoV)等；β属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV
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OC43、HCoV
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HKU1)、新型冠状病毒 (SARS
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CoV
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2)、SARS冠状病毒(SARS
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CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)、鼠冠状病毒、果蝠冠状病毒HKU9等；γ类冠状病毒主要包括禽冠状病毒如鸡传染性支气管炎病毒 (IBV)、土耳其冠状病毒(TCoV)等；δ属冠状病毒包括夜莺冠状病毒(BuCoV HKU11)、绣眼鸟冠状病毒(WECoV)、野鸭冠状病毒(WiCoV)、黑水鸡冠状病毒(CMCoV)等。
[0003]冠状病毒主要侵害呼吸道，胃肠道和神经系统等，往往会造成呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。木瓜样蛋白酶(PLPro)是表达在冠状病毒5
’
末端基因组nsp3上的水解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1
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2，nsp2
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3，nsp3
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4之间特异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白；另外，木瓜样蛋白酶具有从宿主细胞里脱离泛素的附加功能，该功能保护冠状病毒进而规避宿主固有的免疫反应。因此，木瓜样蛋白酶对于病毒的生命周期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。
[0004]Ebselen，中文名称依布硒或依布硒啉、2
‑
苯基苯并异硒唑3
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酮，是一种有机硒化合物，可透过血脑屏障，具有抗炎，抗氧化和抗癌活性。Ebselen(SPI
‑
1005)是一种谷胱甘肽过氧化物酶模拟物，有效的电压依赖性钙通道(VDCC)阻断剂，同时也是HIV
‑
1衣壳CTD二聚化的抑制剂。经查阅相关资料，未发现Ebselen作为冠状病毒木瓜样蛋白酶PLPro抑制剂及用于抗冠状病毒感染的相关报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对冠状病毒引起的肺部，呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎等相关炎症疾病缺乏有效防治药物的问题，通过对冠状病毒重要靶点木瓜样蛋白酶进行抑制，提出 Ebselen及其药学上可以接受的盐在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂药物的应用。
[0006]本专利技术提供的第一种技术方案是：Ebselen或其药学上可接受的盐在以下至少一种中的应用：
[0007](1)在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂中的应用；
[0008](2)在制备抗冠状病毒感染的药物中的应用；
[0009](3)在制备抑制冠状病毒的产品中的应用。
[0010]本专利技术提供的另一种技术方案是：一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其活性成分为 Ebselen或其药学上可接受的盐。
[0011]优选地，所述Ebselen包括其旋光异构体、或其水合物。
[0012]优选地，所述其水合物的结晶水数目为1
‑
16中的任意实数。
[0013]优选地，所述Ebselen药学上可接受的盐为Ebselen与酸形成的盐；所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸中的任一种。
[0014]优选地，所述冠状病毒为HCoV
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229E、HCoV
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OC43、HCoV
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NL63、HCoV
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HKU、SARS
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CoV、 MERS
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CoV、SARS
‑
CoV
‑
2中的任一种。
[0015]本专利技术还提供一种抗冠状病毒感染的药物，所述药物中含有有效剂量的所述冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂。
[0016]优选地，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂或乳剂。所述药物的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
[0017]本专利技术还提供一种抑制冠状病毒的产品，该产品包含所述的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂。
[0018]本专利技术提供的技术方案中，Ebselen对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶(PLPro)的酶活性有较强抑制作用，作为冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)抑制剂，具有发展为治疗和预防冠状病毒所致疾病尤其是抗新冠病毒感染的药物的潜力，为新冠病毒感染的治疗和预防开辟新的途径。
附图说明
[0019]图1为实施例1中不同浓度的Ebselen下底物肽在木瓜样蛋白酶(PLPro)代谢下荧光强度随时间变化的示意图。
[0020]图2为实施例2中Ebselen对新型冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)的抑制曲线。
具体实施方式
[0021]下面将详细描述本专利技术的具体实施方式，这些实施例是本专利技术说明性优选实施方案，仅用于更加清楚的说明本专利技术，而不能视为对本专利技术的限制。
[0022]整个实验过程中，所有的操作方法和操作步骤以及底物的反应条件等，都是根据该
的普通技术人员熟知的方法设计、实施的。
[0023]下述实施例中所用的化学试剂，均购自MCE(MedChemExpress)或其他普通商业途径。
[0024]本专利技术所用的抑制剂筛选试剂盒为本专利技术申请人具有自主知识产权的产品(申请号为 202010674650.X)，包括以下组分：
[0025]SARS
‑
CoV
‑
2木瓜样蛋白酶、
[0026]底物肽Dabcyl
‑
FTLKGGAPTKVT
‑
E(Edans)、
[0027]硼酸硼砂缓冲液。
[0028]SARS
‑
CoV
‑
2木瓜样蛋白酶浓度为0.01
‑
1mg/mL。
[0029]底物肽Dabcyl
‑
FTLKGGAPTKVT
‑
E(Edans)的浓度为0.1mM
‑
5mM；其中Dabcyl是猝灭
剂4
‑
二甲胺偶氮苯4
’‑
羧酸，Edans是荧光团5
‑
(2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Ebselen或其药学上可接受的盐在以下至少一种中的应用：（1）在制备冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂中的应用；（2）在制备抗冠状病毒感染的药物中的应用；（3）在制备抑制冠状病毒的产品中的应用。2.一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于，其活性成分为Ebselen或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述Ebselen包括其旋光异构体、或其水合物。4.根据权利要求3述的的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述其水合物的结晶水数目为1
‑
16中的任意实数。5.根据权利要求2所述的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述Ebselen药学上可接受的盐为Ebselen与酸形成的盐；所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸中的任一种。6.根据权利要求2所述的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述冠状病毒为HCoV
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【专利技术属性】
技术研发人员：韩克利，王艺颖，贾燕，张洪苓，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：