与分拣蛋白结合并抑制颗粒蛋白前体的结合的抗体制造技术

本发明专利技术涉及与分拣蛋白结合并抑制颗粒蛋白前体的结合的抗体，具体而言，本发明专利技术涉及单克隆抗分拣蛋白抗体，已经发现它们在校正缺陷水平的颗粒蛋白前体(PGRN)中是有用的。具体而言，这些抗体可以用于额颞痴呆(FTD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗。性侧索硬化症(ALS)的治疗。性侧索硬化症(ALS)的治疗。

【技术实现步骤摘要】
与分拣蛋白结合并抑制颗粒蛋白前体的结合的抗体
[0001]本申请是申请号为2016800404765，申请日为2016年7月12日，专利技术名称为“与分拣蛋白结合并抑制颗粒蛋白前体的结合的抗体”的中国专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及单克隆抗分拣蛋白抗体，它们在校正缺陷水平的颗粒蛋白前体(PGRN)中是有用的。具体而言，这些抗体可以用于治疗额颞痴呆(FTD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。此外，预期这些单克隆抗体还可以有用于治疗神经退行性障碍(如阿尔茨海默病(AD))。
[0003]对序列表的引用
[0004]本申请包括一个或多个序列表(依照37C.F.R.1.821等等)，其是以计算机可读介质形式披露的(文件名：0993_ST25.txt，创建于2016年6月22日，并且大小为144kB)，将该文件通过引用以其全部内容结合在此。
[0005]专利技术背景
[0006]分拣蛋白是一种已经被报道介导前神经营养因子的促凋亡效应并且介导神经营养因子受体的运输和分拣的受体(尼科扎尔等人，2012，神经科学趋势(Trends Neurosci.)2012；35(4):261
‑
70；格莱拉普(Glerup)等人，实验药理学手册(Handb Exp Pharmacol)，2014；220:165
‑
89；卡洛(Carlo)等人，分子医学杂志(柏林)(J Mol Med(Berl)).2014年9月；92(9):905
‑
11)。已经鉴定了多种分拣蛋白配体，包括通过X射线晶体学将其高亲和力结合位点定位到分拣蛋白分子的β螺旋桨通道内的神经降压素(奎斯特加德(Quistgaard)等人，自然结构与分子生物学(Nat Struct Mol Biol.)2009年1月；16(1):96
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8；奎斯特加德等人，蛋白质科学(Protein Sci.)2014年9月；23(9):1291
‑
300)。最近，显示分拣蛋白作为生长因子颗粒蛋白前体(PGRN)的高亲和力受体起作用(胡(Hu)等人，神经元(Neuron.)2010年11月18日；68(4):654
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67)。
[0007]PGRN((前上皮因子，颗粒体蛋白
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上皮因子前体，PC细胞衍生的生长因子，acrogranin))是一种具有抗炎和神经营养样作用的分泌型糖基化蛋白(关于最新综述，参见阮(Nguyen)，内分泌与代谢趋势(Trends Endocrinol Metab.)2013年12月；24(12):597
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606)。PGRN被蛋白水解地切割为颗粒体蛋白，但是关于PGRN和颗粒体蛋白的生理作用以及其受体的身份还有许多需要了解。PGRN已经被牵涉于若干细胞功能中，包括细胞周期调节和细胞运动(何，Z.(He,Z.)&贝特曼，A.(Bateman,A.)，分子医学杂志(J.MoI.Med.)57:600
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612(2003)；慕那美，G.(Monami,G.)等人，癌症研究(Cancer Res.)(5(5:7103
‑
7110(2006))、创面修复、炎症(朱，J.(Zhu,J.)等人，细胞(Cell)777:867
‑
878(2002))、生长因子(如血管内皮生长因子(VEGF))的诱导(唐康辛辛，W.(Tangkeangsiπsin,W.)&塞莱罗，G(Serrero,G)，致癌作用(Carcinogenesis)25.1587
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1592(2004))以及肿瘤发生(何，Z.&贝特曼，A.，分子医学杂志81:600
‑
612(2003)；慕那美，G.等人，癌症研究(5(5:7103
‑
7110(2006)；塞莱罗，G，生物化学和生物物理研究通讯(Biochem Biophys.Res.Commun.)505
‑
409
‑
413(2003)；陆，R(Lu,R)&塞莱罗，G，美国国家科学院院刊(Proc.Natl Acad Sci U.SA)
98 142
‑
147(2001)；廖，L M.(Liau,L M.)等人，癌症研究60:1353
‑
1360(2000))。已经报道PGRN结合TNF受体(唐W(Tang W)等人，科学(Science)2011，332(6028):478
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84)，但是这种观察已经受到了别人的质疑(陈(Chen)等人，神经科学杂志(J Neurosci.)2013，33(21):9202
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9213)。
[0008]PGRN与分拣蛋白的结合已经被映射到神经降压素位点并且被报道按与神经降压素类似的方式仅由PGRN C末端结构域介导(郑(Zheng)等人，PLoS One.2011；6(6):e21023；李(Lee)等人，人分子遗传学(Hum Mol Genet.)2013)，并且与其一致，已经显示神经降压素阻断分拣蛋白与PGRN以及其他配体的相互作用。结合后，分拣蛋白介导PGRN的溶酶体清除并且由此调节细胞外PGRN水平(胡(Hu)等人，2010)。因此，已经显示分拣蛋白的敲减或过表达调节细胞培养物中的细胞外PGRN水平(卡拉斯基罗(Carrasquillo)等人，美国人遗传学杂志(Am J Hum Genet.)2010年12月10日；87(6):890
‑
7)，并且在小鼠中，报道分拣蛋白缺陷增加PGRN水平并且恢复PGRN+/
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小鼠中的血浆和脑PGRN水平(胡(Hu)等人，2010)。有趣的是，分拣蛋白附近的单核苷酸多态性(SNP)与降低的血浆PGRN水平和增加的分拣蛋白mRNA水平相关(卡拉斯基罗(Carrasquillo)等人，美国人遗传学杂志(Am J Hum Genet.)2010年12月10日；87(6):890
‑
7)。这些观察表明分拣蛋白是一种关键的细胞外PGRN调节剂。
[0009]PGRN已经与额颞痴呆(FTD，一种由行为和语义改变表征的进行性痴呆)以及额颞叶退化(FTLD)和含有TAR DNA结合蛋白
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43(TDP
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43)的神经元包涵体或τ包涵体联系(贝克(Baker)等人，2006，自然(Nature).2006年8月24日；442(7105):916
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9；克鲁特斯(Cruts)等人，自然442:920
‑
924(2006)；美国人遗传学杂志(Am J Hum Genet.)2010年12月10日；87(6):890
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7；M等人，遗传学趋势(Trends in Genetics)24:186
‑
194(2008))。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体或其抗原结合片段，能够特异性地结合到分拣蛋白并且抑制或减少PGRN与分拣蛋白的结合。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗原结合片段选自下组，该组由以下各项组成：Fv片段(例如单链Fv或二硫化物键合的Fv)；Fab样片段(例如Fab片段、Fab
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片段或F(ab)2片段)；以及结构域抗体(例如单个VH可变域或VL可变域)。3.根据任何前述权利要求所述的抗体，其中该抗体由完整抗体组成。4.根据任何前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体选自下组，该组由以下各项组成：亚型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗体。5.根据任何前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合到如由SEQ ID NO:170定义的分拣蛋白的D区。6.根据任何前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合到如由SEQ ID NO:185、186或187的任一项定义的分拣蛋白的D区。7.根据权利要求5或6所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段另外结合到如由SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：