二腈异佛尔酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开一种二腈异佛尔酮衍生物、其制备方法及应用，属于医药与化工领域。化合物的结构式如式（I）所示，本发明专利技术还涉及其制备方法，本发明专利技术另外还涉及式（I）化合物为活性成分的组合物，以及其化合物及组合物在制备抗阿尔茨海默症药物和细胞成像剂中的应用。其中，式（I）中n=1、2、3、4、5、6、7，R为N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)，，或，A为CH2、O、NH或NCH3。本发明专利技术所涉衍生物对胆碱酯酶具有强抑制活性，而且具有明亮的荧光，可以进行细胞成像。成像。

【技术实现步骤摘要】
二腈异佛尔酮衍生物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于医药与化工领域，具体涉及一种二腈异佛尔酮衍生物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症（Alzheimer disease, AD）是一种慢性神经退行性疾病，是1907年由德国神经病理学家Alois Alzheimer发现的。临床上患者表现出记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。目前AD的发病机理还没有被完全阐明，但研究表明低的胆碱能水平、神经元胞内出现神经元纤维缠结和胞外出现淀粉样蛋白沉积都扮演了重要角色。
[0003]AD是一种在老年人群体中十分常见的疾病，目前已经成为继肿瘤、心脑血管病之后引起老年人死亡的第三大病因。AD发病随着年龄增加而显著增高，在65岁~75岁的老年人中，发病率是2.5%~4%，在75岁以上的老人中则变成15%。中国阿尔茨海默病协会网站显示，目前，全球AD患者达5200万人，且呈爆发性增长，每3秒新增一个患者。其中，中国患者1000多万人，占世界总病例数的五分之一，给中国造成的社会经济负担高达1.2万亿元每年。据我国最新人口普查数据显示，我国60岁以上的人口已高达2.64亿，老龄化形势十分严峻，随着人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也将越来越多。由此可见，AD已经成为严重制约我国人口健康和经济发展重大疾病。
[0004]目前，临床上用于治疗AD的药物主要是胆碱脂酶抑制剂。美国食品与药品管理局（FDA）批准治疗AD的药物中，其中他克林（已退市）、多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明都是胆碱脂酶抑制剂。我国自主研发的石杉碱甲也是胆碱脂酶抑制剂。这些药物的作用机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），提高患者脑内乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的水平，从而提高患者的记忆和认知能力，改善患者症状。然而自2003年以来，已经十多年没有AD新药上市，直到2019年，我国批准的甘露特纳胶囊（GV
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971，靶向脑肠轴）、以及2021年FDA批准的Aducanumab（单克隆抗体药物，靶向淀粉样蛋白）用于治疗AD，但一直存在较大争议，其效果还有待于临床上的验证。由此可见，胆碱酯酶抑制剂仍然是目前主流的治疗药物。
[0005]双氰基异佛尔酮类化合物具有较好的光学性质，在太阳能电池和光学晶体中得到广泛应用。其中一些化合物具有电子供体
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π
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受体（D
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A）结构，使其具有较高的荧光量子产率、大的斯托克斯位移、良好的光稳定性等，可以作为荧光报告基团进行环境监测。另外，通过结构修饰可以使化合物的荧光发射波长位于近红外区，近红外荧光分子因其具有组织穿透能力深、光损伤小、活体组织的背景干扰少的优点，因此具有细胞和生物组织成像的应用潜力。

技术实现思路

[0006]基于以上研究背景，本申请主要以二腈异佛尔酮为基本骨架，在苯环的N原子上进行结构修饰，设计合成了一系列具有近红外荧光发射，并且具有胆碱酯酶抑制活性的二腈
异佛尔酮衍生物。本专利技术涉及式（I）所示的二腈异佛尔酮衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。
[0007]二腈异佛尔酮衍生物，其结构通式如下：其中，式（I）中n=1~7，R为N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3) )，，或，A为CH2、O、NH或NCH3。
[0008]上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。
[0009]本专利技术的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
[0010]以下为制备本专利技术化合物的方法，包括以下步骤：具体制备方法是：步骤（1）：将对氟苯甲醛溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾、催化剂Aliquat
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336和，加热搅拌至反应完全，蒸除溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，取有机相干燥，浓缩
纯化得到中间体；步骤（2）：将异佛尔酮和丙二腈加入到无水乙醇中，搅拌下加入催化量的哌啶，加热搅拌至反应完全，反应结束后冷却至室温，蒸出溶剂，加入冰水，过滤得到沉淀物，干燥得到中间体；步骤（3）：将步骤（1）和（2）所得的中间体溶解在无水乙醇中，搅拌下加入催化量的哌啶，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，蒸出溶剂，加入冰水，三氯甲烷萃取，取有机相干燥，浓缩纯化得到式（I）所示化合物。
[0011]进一步地，步骤（1）中，对氟苯甲醛、、无水碳酸钾和Aliquat
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336的摩尔比为1: （1~2）:（1~5）:（0.1~0.5），反应温度为80~160℃。
[0012]进一步地，步骤（2）中，异佛尔酮、丙二腈和哌啶的摩尔比为1: （1~1.5）:（0.05~0.1），反应温度为40~80℃。
[0013]进一步地，步骤（3）中，中间体、中间体和哌啶的摩尔比为1: （1~1.5）:（0.05~0.1），反应温度为50~80℃。
[0014]其中步骤（1）和（3）所得产物的纯化优选硅胶柱层析分离，所用的洗脱剂为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或甲醇的任何比例的混合液。步骤（2）所得到的中间体纯化优选重结晶，所用的溶剂可以为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或甲醇的任何比例的混合液。
[0015]如果需要，上述步骤所得到的产物也可以通过其他常规方法，如柱层析或结晶法进行纯化。用于制备本专利技术化合物的上述方法产生顺反或立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色谱法分离。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。
[0016]上述二腈异佛尔酮衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
[0017]上述二腈异佛尔酮衍生物在制备细胞成像剂中的应用。
[0018]本专利技术另外提供以式（I）化合物为活性成分的药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。
[0019]本专利技术的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。
[0020]由上述结构式（I）表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物显示优越的胆碱酯酶抑制活性和细胞、生物组织成像功能。因此本专利技术另一方面涉及它们以及以它们为活性成分的药物组合物，在治疗、改善或预防阿尔茨海默症及细胞成像方面的应用。
[0021]本专利技术的二腈异佛尔酮衍生物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二腈异佛尔酮衍生物，其特征在于，其结构通式如下：其中，式（I）中n=1、2、3、4、5、6、7，R为N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3) )，，或，A为CH2、O、NH或NCH3。2.权利要求1所述二腈异佛尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将对氟苯甲醛溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾、催化剂Aliquat
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336和，加热搅拌至反应完全，蒸除溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，取有机相干燥，浓缩纯化得到中间体；（2）将异佛尔酮和丙二腈加入到无水乙醇中，搅拌下加入催化量的哌啶，加热搅拌至反应完全，反应结束后冷却至室温，蒸出溶剂，加入冰水，过滤得到沉淀物，干燥得到中间体；（3）将步骤（1）所得的中间体和步骤（2）所得的中间体溶解在无水乙醇中，搅拌下加入催化量的哌啶，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，蒸出溶剂，加入冰水，三氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵永梅，高莉丽，牛四清，王嘉璐，房茹，罗稳，
申请(专利权)人：河南应用技术职业学院，
类型：发明
国别省市：