具有近红外发射、高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法、应用技术

本发明专利技术涉及一种具有近红外发射、高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法和在光动力学治疗方面的应用。该光敏剂分子是以三苯胺衍生物为给体、二苯甲基丙二腈为受体、萘环为共轭桥构筑的给体

【技术实现步骤摘要】
具有近红外发射、高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法、应用


[0001]本专利技术涉及有机合成及生物医药
，具体涉及一种具有高单线态氧产率的近红外光敏剂及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]光动力学治疗是20世纪70年代兴起的一种用于治疗各种恶性肿瘤和浅表或腔内良性病变的有效方法，因其时空选择性高、微创性好和治疗部位精准可控等优势引起了研究者的广泛关注，被认为是继手术、放疗、化疗三大疗法之后的第四种疗法。光动力治疗的三要素为光、光敏剂以及组织内氧分子。光敏剂用于在光照射下将氧分子转化为活性氧，其中以单线态氧居多，它能杀死癌细胞且具有细胞毒性，从而达到治疗效果。因此光敏剂的性能在很大程度上决定了光动力学治疗的效果，开发具有高单线态氧产率的光敏剂意义重大。
[0003]传统光敏剂包括以四吡咯、花菁和BODIPY等为骨架的衍生物，其中一些已被批准在临床上应用。然而这些化合物都有一个共同的特点，即都具有刚性平面结构，由于分子本身的疏水性以及分子间强的π
‑
π相互作用，在水环境中会引起聚集荧光猝灭效应，导致单线态氧量子产率降低。因此在应用时只能限制光敏剂的浓度，这样又势必增加光漂白作用，并影响治疗效果。
[0004]2001年唐本忠院士及其合作者提出了聚集诱导发光(Aggregation
‑
Induced Emission，AIE)的概念。与传统的荧光分子相反，具有AIE特性的荧光分子在分散状态下荧光很弱，但在聚集态下荧光显著增强。这为传统有机光敏剂应用时由于聚集导致性能下降问题提供了新的解决思路。在AIE分子中引入合适的给体和受体基团，由于分子内扭转的电荷转移作用，很容易使发射波长位于近红外窗口(650
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1000nm)，而且AIE分子扭转的结构有利于分子的HOMO和LUMO分离，从而得到高效率的单线态氧，以实现荧光成像引导的光动力学治疗。近红外光的组织穿透深、背景干扰小，在成像方面有明显优势；而AIE分子光稳定性好、单线态氧产率高，在治疗中潜力巨大。因此开发一种具有近红外发射、高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂对于提高光动力学治疗的效果意义重大。

技术实现思路

[0005]为解决现有光敏剂材料存在的上述不足，本专利技术合成了一种结构全新、单线态氧产率高、发射近红外光且具有聚集诱导发光特性的光敏剂，并将其用于疾病的光动力学治疗。该光敏剂在模拟细胞环境中发射波长可以延伸至800nm，将其用两亲性聚合物包裹制成纳米颗粒后，单线态氧产率可达玫瑰红B(一种常见的测定单线态氧产率的参比化合物)的3倍以上。此外该光敏剂的合成方法相对简单，用于成像引导的光动力学治疗时，近红外荧光信号穿透深、干扰小，材料本身光稳定性好，暗毒性小，光照下单线态氧产率高，细胞毒性强，在光动力学治疗领域表现出了很大的潜力。
[0006]本专利技术的目的之一在于提供一种具有高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂，该光敏剂为给体
‑
π
‑
受体型化合物，其中三苯胺衍生物为给体，二苯甲基丙二腈为受体，萘环为共轭桥。该光敏剂的分子结构式具体如下：
[0007][0008]其中R选自
‑
H、
‑
OCH3中的任意一种。
[0009]进一步的，所述光敏剂的发射波长达到近红外区域，具体为650
‑
800nm。
[0010]进一步的，所述光敏剂表面还包裹有两亲性聚合物，由此得到复合纳米颗粒。所述两亲性聚合物为脂质分子，选自DSPE
‑
PEG2000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇2000)、DSPE
‑
PEG3000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇3000)、DSPE
‑
PEG
‑
Mal(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二
‑
马来酰亚胺)中的任意一种。
[0011]本专利技术的另一重目的在于提供上述光敏剂的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)在保护气氛和催化剂存在条件下，式II化合物与式III化合物经Suzuki偶联反应，得到式IV化合物
[0012][0013](b)在保护气氛和催化剂存在条件下，式IV化合物与丙二腈在溶液中反应，得到目标产物
[0014][0015]进一步的，步骤(a)具体过程如下：将式II化合物、式III化合物、催化剂加入到反应器中，接着抽真空并充入保护气，再加入有机溶剂A和碱溶液，升温至60
‑
120℃反应6
‑
12h，最后分离、纯化。
[0016]更进一步的，式II化合物、式III化合物的物质量之比为1:(0.9
‑
1.2)，催化剂的加入量相当于式III化合物物质量的1％
‑
5％，有机溶剂A与碱溶液的体积比为(2
‑
10):1。
[0017]更进一步的，步骤(a)所述催化剂为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或Pd(dppf)Cl2，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲醇、1,4
‑
二氧六环中的至少一种，所述碱溶液选自碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸铯水溶液、磷酸钾水溶液中的至少一种。
[0018]更进一步的，步骤(a)产物分离、提纯方法具体如下：待反应物冷却至室温后，加入二氯甲烷稀释并反复用水洗涤多次，分液后有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，所得产物旋蒸除去溶剂后进行硅胶柱层析纯化，所使用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v，8/1)。
[0019]进一步的，步骤(b)具体过程如下：在保护气氛下，将式IV化合物、丙二腈溶于有机溶剂B中，再加入吡啶、哌啶、四氢吡咯中的至少一种，接着升温至70
‑
120℃反应12
‑
24h，最后分离、纯化。
[0020]更进一步的，步骤(b)所述有机溶剂B选自三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种，式IV化合物与丙二腈的物质量比为1:(1
‑
10)，吡啶、哌啶或四氢吡咯的用量相当于丙二腈摩尔量的2％
‑
10％。
[0021]更进一步的，步骤(b)产物分离、提纯方法具体如下：待反应物冷却至室温后旋干，接着进行硅胶柱层析提纯，所使用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v，5/1)。
[0022]进一步的，该方法还包括步骤(c)：将目标产物与包材(如两亲性聚合物DSPE
‑
PEG2000)加入溶剂中，充分搅拌后除去溶剂，固液分离得到包覆后的光敏剂纳米颗粒。
[0023]更进一步的，步骤(c)中目标产物与包材混合时的质量比为1:(1
‑
3)，所述溶剂具体为四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂，其特征在于：该光敏剂为给体
‑
π
‑
受体型化合物，其中三苯胺衍生物为给体，二苯甲基丙二腈为受体，萘环为共轭桥。2.如权利要求1所述的聚集诱导发光型光敏剂，其特征在于：该光敏剂的分子结构式具体如下：其中R选自
‑
H、
‑
OCH3中的任意一种；该光敏剂的发射波长达到近红外区域，具体为650
‑
800nm。3.如权利要求1所述的聚集诱导发光型光敏剂，其特征在于：所述光敏剂表面还包裹有两亲性聚合物，所述两亲性聚合物具体为脂质分子，包括DSPE
‑
PEG2000、DSPE
‑
PEG3000、DSPE
‑
PEG
‑
Mal。4.权利要求1所述具有高单线态氧产率的聚集诱导发光型光敏剂的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：(a)在保护气氛和催化剂存在条件下，式II化合物与式III化合物经Suzuki偶联反应，得到式IV化合物(b)在保护气氛和催化剂存在条件下，式IV化合物与丙二腈在溶液中反应，得到式I目标产物5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)具体过程如下：将式II化合物、式III化合物、催化剂加入到反应器中，接着抽真空并充入保护气，再加入有机溶剂A和碱溶液，升温至60
‑
120℃反应6
‑
12h，最后分离、纯化；步骤(b)具体过程如下：在保护气氛下，将式IV化合物、丙二腈溶于有机溶剂B中，再加入吡啶、哌啶、四氢吡咯中的至少一种，接着升
温至70
‑
120℃反应12
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24h，最后分离、纯化。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中式II化合物、式III化合物的物质量之比为1:(0.9
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陈杜刚，党耶城，梁文杰，余响林，黎俊波，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：