海绵环肽类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种海绵环肽类化合物，结构为以下化合物1～4中的一种：本发明专利技术还提供了一种所述海绵环肽类化合物在制备免疫抑制药物中的应用。所述海绵环肽类化合物对CD4

【技术实现步骤摘要】
海绵环肽类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体地说，涉及一种海绵环肽类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]环肽类化合物目前在药物治疗中取得了巨大成功，迄今为止，总共有超过40种环肽类药物正在临床应用中，平均每年约有一种环肽类药物进入治疗市场。值得注意的是，越来越多来自植物、动物和微生物的环肽被发掘并鉴定。比较有名的天然来源的环肽药物主要包括从真菌中分离的免疫抑制药物环孢菌素(Cyclosporine)；来源于海洋芋螺的镇痛药齐考诺肽(Ziconotide)；细菌来源的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂罗米地辛(Romidepsin)以及从海鞘中分离得到抗肿瘤药物普利肽新(Plitidepsin)。
[0003]海绵是海洋活性环肽的重要来源，自上世纪九十年代起，海绵来源的天然环肽呈现爆发式增长。已报道的海绵来源的环肽主要来自Phakellia、Axinella、Hymeniacidon、Callyspongia、Stylissa等属的海绵，产生了phakellistatins、axine本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种海绵环肽类化合物，其特征在于，结构为以下化合物1～4中的一种：2.一种权利要求1所述的海绵环肽类化合物的提取方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，提取：将海绵粉碎后，用有机溶剂渗漉提取，合并提取液后减压浓缩得到提取液；第二步，萃取分离：提取液用等体积乙酸乙酯萃取3～5次，合并乙酸乙酯层后浓缩得到的浸膏混悬于80～90％的甲醇水中，用等体积的石油醚萃取3～5次，将80～90％的甲醇水层稀释至50～60％的甲醇水，用等体积的二氯甲烷萃取3～5次，合并萃取液并减压浓缩得到二氯甲烷萃取部分；第三步，分离富集：将上述二氯甲烷萃取部分通过Sephadex LH
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20凝胶柱层析，用50％的CH2Cl2‑
MeOH洗脱剂洗脱，并采用质谱定位追踪的方式，将大分子量的化合物进行富集；采用ODS中压柱色谱分离，用10％
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100％的MeOH/H2O梯度洗脱，采用质谱追踪定位分析，获得含有大分子量的环肽类化合物的精细馏分；第四步，筛选目标化合物：采用母离子扫描质谱法筛选含蛋氨酸亚砜的目标化合物，首先检测上述精细馏分中含碎片离子m/z 148的母离子m/z 781.55和913.92[M+H]
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，对其进行子离子扫描验证，二级碎片离子中能发现m/z 148的子离子，进而获得其碎片离子信息和色谱保留行为；第五步，质谱导向分离：在获得其碎片离子信息和色谱保留行为基础上，采用质谱导向的半制备高液相色谱法对上述精细馏分进行分离，得到目标化合物；第六步，非对映体拆分：目标化合物在液相色谱中呈现单一色谱峰，核磁数据分析证明
其为在手性亚砜处的混合物；分离获得的分子离子781.55经半制备型超临界流体色谱法，在Viridis BEH色谱柱上实现基线分离，放大到半制备规模进行拆分，获得海绵环肽类化合物1和2；分子离子913.92在SFCIB
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3色谱柱上实现基线分离，放大到半制备规模进行拆分，获得海绵环肽类化合物3和4。3.根据权利要求2所述的海绵环肽类化合物的提取方法，其特征在于，所述第一步中的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇中的至少一种；所述第五步中，质谱导向的半制备高液相色谱法的分离条件：50
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60％甲醇
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水，流速5.0mL/min，在正离子模式下检测分子离子781.55和913.92。4.根据权利要求2所述的海绵环肽类化合物的提取方法，其特征在于，所述第六步中，在Viridis BEH色谱柱上实现基线分离的条件：30％甲醇
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二氧化碳；所述第六步中，分子离子913.92在SFCIB
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3色谱柱上实现基线分离的条件：27％甲醇
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二氧化碳。5.一种权利要求1所述的所述海绵环肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，按照肽链上的氨基酸序列，将第一种氨基酸即Fmoc保护的脯氨酸装载到...

【专利技术属性】
技术研发人员：林厚文，王淑萍，吴莹，孔灿，吴宗梅，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：