一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术的螺杂环类化合物如式I所示。该类化合物对RORγt具有抑制活性，可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL

【技术实现步骤摘要】
一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor
‑
related orphan receptors，RORs)属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中起到重要作用。RORs主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中。RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，其根据转录剪切位置不同又分为RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)两个亚型，前者主要表达在胸腺、睾丸、胰腺、心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt仅表达在免疫器官中。
[0003]Th17细胞是T辅助细胞的亚型，以分泌白介素17(IL...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的螺杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体：其中，m为0、1或2；n为0、1或2；u为0、1、2、3或4；v为0、1、2、3或4；p为1、2、3或4；s为1、2、3或4；t为0、1、2或3；W、Q、Y和Z独立地为CH或N，且W、Q、Y和Z不同时为CH或N；环A和环B独立地为C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1独立地为氢、卤素、
‑
OR1‑1、
‑
SR1‑2、
‑
CN、
‑
NR1‑3R1‑4、
‑
C(＝O)R1‑5、
‑
S(＝O)2R1‑6、C1‑
C7烷基或“R1‑7取代的C1‑
C7烷基”；R2独立地为卤素、
‑
OR2‑1、
‑
SR2‑2、
‑
CN、
‑
NR2‑3R2‑4、
‑
C(＝O)R2‑5、
‑
S(＝O)2R2‑6、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑
C7烷基、“R2‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R3独立地为卤素、
‑
OR3‑1、
‑
SR3‑2、
‑
CN、
‑
NR3‑3R3‑4、
‑
C(＝O)R3‑5、
‑
S(＝O)2R3‑6、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑
C7烷基、“R3‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；或者，任意两个不相邻的R3与其相连的碳原子一起形成4
‑
6元杂环烷基，所述的杂环烷基中的杂原子为O和/或N，个数为1个或2个；R4独立地为卤素、
‑
OR4‑1、
‑
CN、
‑
NR4‑2R4‑3、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑
C7烷基、“R4‑4取代的C1‑
C7烷基”或氧代；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑1、R2‑1、R3‑1和R4‑1独立地为氢、“卤素取代的C1‑
C7烷基”、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑2、R2‑2和R3‑2独立地为氢、“卤素取代的C1‑
C7烷基”、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑3、R1‑4、R2‑3、R2‑4、R3‑3、R3‑4、R4‑2和R4‑3独立地为氢、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂
原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；或者，R1‑3和R1‑4与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R1‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R1‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、“R1‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基和“R1‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R1‑3‑1和R1‑3‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R2‑3和R2‑4与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R2‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R2‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、“R2‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基和“R2‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R2‑3‑1和R2‑3‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R3‑3和R3‑4与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R3‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R3‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、“R3‑3‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基和“R3‑3‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R3‑3‑1和R3‑3‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R4‑2和R4‑3与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R4‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R4‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、“R4‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基和“R4‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R4‑2‑1和R4‑2‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；R1‑5独立地为氢、
‑
OR1‑5‑1、NR1‑5‑2R1‑5‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R2‑5独立地为氢、
‑
OR2‑5‑1、NR2‑5‑2R2‑5‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R3‑5独立地为氢、
‑
OR3‑5‑1、NR3‑5‑2R3‑5‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑6独立地为氢、
‑
OR1‑6‑1、NR1‑6‑2R1‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R2‑6独立地为氢、
‑
OR2‑6‑1、NR2‑6‑2R2‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R3‑6独立地为氢、
‑
OR3‑6‑1、NR3‑6‑2R3‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选
自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑5‑1、R2‑5‑1、R3‑5‑1、R1‑6‑1、R2‑6‑1和R3‑6‑1独立地为氢、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R1‑5‑2、R1‑5‑3、R2‑5‑2、R2‑5‑3、R3‑5‑2、R3‑5‑3、R1‑6‑2、R1‑6‑3、R2‑6‑2、R2‑6‑3、R3‑6‑2和R3‑6‑3独立地为氢、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；或者，R1‑5‑2和R1‑5‑3与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R1‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R1‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、所述的“R1‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、所述的3
‑
14元杂环烯基和所述的“R1‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R1‑5‑2‑1和R1‑5‑2‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R2‑5‑2和R2‑5‑3与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R2‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R2‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、所述的“R2‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、所述的3
‑
14元杂环烯基和所述的“R2‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R2‑5‑2‑1和R2‑5‑2‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；或者，R3‑5‑2和R3‑5‑3与其相连的氮原子共同形成3
‑
14元杂环烷基、“R3‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、3
‑
14元杂环烯基或“R3‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”；所述的3
‑
14元杂环烷基、所述的“R3‑5‑2‑1取代的3
‑
14元杂环烷基”、所述的3
‑
14元杂环烯基和所述的“R3‑5‑2‑2取代的3
‑
14元杂环烯基”中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；所述的R3‑5‑2‑1和R3‑5‑2‑2独立地为羟基、氧代、
‑
CN、C1‑
C7烷基或C1‑
C7烷氧基；R1‑7、R2‑7、R3‑7和R4‑4独立地为卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、C1‑
C7烷氧基、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个；R5独立地为C1‑
C7烷基；或者，任意两个不相邻的R5与其相连的碳原子一起形成4
‑
10元环烷基；所述的R1‑7、所述的R2‑7、所述的R3‑7、所述的R4‑4、所述的R1‑3‑1、所述的R1‑3‑2、所述的R2‑3‑1、所述的R2‑3‑2、所述的R3‑3‑1、所述的R3‑3‑2、所述的R1‑5‑2‑1、所述的R1‑5‑2‑2、所述的R2‑5‑2‑1、所述的R2‑5‑2‑2、所述的R3‑5‑2‑1和所述的R3‑5‑2‑2个数独立地为1、2、3、4、5、6或7；当所述的R1‑7、所述的R2‑7、所述的R3‑7、所述的R4‑4、所述的R1‑3‑1、所述的R1‑3‑2、所述的R2‑3‑1、所述的R2‑3‑2、所述的R3‑3‑1、所述的R3‑3‑2、所述的R1‑5‑2‑1、所述的R1‑5‑2‑2、所述的R2‑5‑2‑1、所述的R2‑5‑2‑2、所述的R3‑5‑2‑1和所述的R3‑5‑2‑2的个数为多个时，所述的R1‑7、所述的R2‑7、所述的R3‑7、所述的R4‑4、所
述的R1‑3‑1、所述的R1‑3‑2、所述的R2‑3‑1、所述的R2‑3‑2、所述的R3‑3‑1、所述的R3‑3‑2、所述的R1‑5‑2‑1、所述的R1‑5‑2‑2、所述的R2‑5‑2‑1、所述的R2‑5‑2‑2、所述的R3‑5‑2‑1和所述的R3‑5‑2‑2独立地相同或不同。2.如权利要求1所述的如式I所示的螺杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：方案1：所述的如式I所示的化合物中：n为0或1；环A和环B独立地为C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R1独立地为
‑
NR1‑3R1‑4、
‑
C(＝O)R1‑5、
‑
S(＝O)2R1‑6、C1‑
C7烷基或“R1‑7取代的C1‑
C7烷基”；R2独立地为卤素、
‑
OR2‑1、
‑
CN、
‑
NR2‑3R2‑4、
‑
C(＝O)R2‑5、
‑
S(＝O)2R2‑6、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑
C7烷基、“R2‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R3独立地为卤素、
‑
OR3‑1、
‑
CN、
‑
NR3‑3R3‑4、
‑
C(＝O)R3‑5、
‑
S(＝O)2R3‑6、C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑
C7烷基、“R3‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自选氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；或者，任意两个不相邻的R3与其相连的碳原子一起形成4
‑
6元杂环烷基；R1‑5独立地为氢、
‑
OR1‑5‑1、NR1‑5‑2R1‑5‑3或C1‑
C7烷基；R2‑5独立地为氢、
‑
OR2‑5‑1、NR2‑5‑2R2‑5‑3或C1‑
C7烷基；R3‑5独立地为氢、
‑
OR3‑5‑1、NR3‑5‑2R3‑5‑3或C1‑
C7烷基；R1‑6独立地为氢、
‑
OR1‑6‑1、NR1‑6‑2R1‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R2‑6独立地为氢、
‑
OR2‑6‑1、NR2‑6‑2R2‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R3‑6独立地为氢、
‑
OR3‑6‑1、NR3‑6‑2R3‑6‑3、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R1‑5‑1、R2‑5‑1、R3‑5‑1、R1‑6‑1、R2‑6‑1和R3‑6‑1独立地为氢、C1‑
C7烷基或C3‑
C
14
环烷基；R1‑5‑2、R1‑5‑3、R2‑5‑2、R2‑5‑3、R3‑5‑2、R3‑5‑3、R1‑6‑2、R1‑6‑3、R2‑6‑2、R2‑6‑3、R3‑6‑2和R3‑6‑3独立地为氢、C1‑
C7烷基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环烷基；所述的3
‑
14元杂环烷基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；方案2：
所述的如式I所示的化合物中：m为0或1；n为0或1；u为0或1；v为0、1或2；p为1或2；s为1或2；t为0或2；环A和环B独立地为C3‑
C
14
环烷基、3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的3
‑
14元杂环烷基和所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R1为“R1‑7取代的C1‑
C7烷基”；R2独立地为卤素、“R2‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；R3独立地为卤素、C1‑
C7烷基、“R3‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；或者，任意两个不相邻的R3与其相连的碳原子一起形成4
‑
6元杂环烷基；R4独立地为卤素、C1‑
C7烷基、“R4‑4取代的C1‑
C7烷基”或氧代；R1‑7、R2‑7、R3‑7和R4‑4独立地为卤素或羟基；方案3：所述的如式I所示的化合物中：m为0或1；n为0或1；u为0或1；v为0、1或2；p为1或2；s为1或2；t为0或2；环A和环B独立地为3
‑
14元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的5
‑
10元杂芳基中的杂原子独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数独立地为1个、2个或3个；R1为R1‑7取代的C1‑
C7烷基；R2独立地为卤素、“R2‑7取代的C1‑
C7烷基”或氧代；R3独立地为卤素、C1‑
C7烷基或氧代，或者，任意两个不相邻的R3与其相连的碳原子一起形成4
‑
6元杂环烷基；R4独立地为卤素、
‑
CN、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王倩，张冰宾，石辰，舒思杰，霍国永，向志军，夏广新，吴国胜，梁涛，赵永新，李令文，柯樱，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：