口服递送剂型水凝胶、其制备方法和使用方法技术

交联聚合物水凝胶的制备方法和作为用于口服递送具有营养和/或治疗价值的化合物的最终剂型的用途，这些化合物包括但不限于补充剂、基于细胞的治疗剂和活性药物成分。基于细胞的治疗剂和活性药物成分。基于细胞的治疗剂和活性药物成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服递送剂型水凝胶、其制备方法和使用方法
相关申请
[0001]本申请要求2019年8月29日提交的美国临时专利申请62/893,529的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]本公开主要涉及可水解降解的交联聚合物凝胶(也称为崩解水凝胶)用作能够封装和向有需要的患者口服递送用于营养、药物和/或兽医学目的的营养成分和/或治疗成分的口服剂型的用途。
[0003]环境响应性水凝胶先前已用于许多目的，包括但不限于药物递送(US9644039B2)、三维细胞培养基(P.M.Kharkar，K.L.Kiick，&A.M.Kloxin，Chem.Soc.Rev.，2013，42,7335)、地下采油(US20070281870A1,US20070277981A1)和固化环氧树脂(US10214479B2)。环境响应性聚合物也被设计用于靶向药物递送目的(US20090220615A1)(C.Dingels，S.S.M
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ller，T.Steinbach，C.Tonhauser，H.Frey，Biomacromolecules 2013，14，448)。
[0004]能够对环境条件做出响应的交联剂的化学性质取决于应用和响应的相应时间尺度。生命科学领域中使用的化学物质的示例包括甲硅烷基醚、季戊四醇、原甲酸三甲酯和作为端基共价结合到甲基丙烯酸羟乙酯上的缩酮官能团(US20070281870A1；US20070277981A1；S.Kim、O.Linker、K.Garth，K.R.Carter.Polym.Degrad.Stab.2015，121，303)、作为端基结合到胺上并通过二环氧化物交联的缩酮官能团(US10214479B2)、缩酮交联多羟基聚合物，例如聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯和使用醛、酮、缩醛和/或乙烯基醚的多糖(US9644039B2)、具有额外短键如苄基或羟乙基的海藻糖二丙烯酸酯(M.Burek，S.Waskiewicz，A.Lalik，I.Wandzik，Polym.Chem.2018，9，3721)、通过巯烯点击化学法(K.Wang，J.Lu，R.Yin，L.Chen，S.Du，Y.Jiang，Q.Yu，Mater.Sci.Eng.C 2013，33，1261；K.Wang，N.A.N.Zhang，J.Lu，R.Yin，J.U.N.Nie，Q.Yu，J.Polym.Mater.2014，31，89)或自由基聚合法交联(S.Kaihara，S.Matsumura，J.P.Fisher，Macromolecules 2007，40，7625)的环状缩醛、用丙酮形成的二羟乙基甲基丙烯酰胺缩酮(V.T.Huynh，S.Binauld，P.L.De Souza，M.H.Stenzel，Chem.Mater.2012，24，3197)或苯甲醛衍生物(US7056901 B2；N.Murthy，Y.X.Thng，S.Schuck，M.C.Xu，J.M.J.Fr
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chet，J.Am.Chem.Soc.2002，124，12398)、二羟乙基丙烯酸酯丙酮缩酮(Y.Wang，J.Zheng，Y.Tian，W.Yang，J.Mater.Chem.B 2015，3，5824；S.Luan，Y.Zhu，X.Wu，Y.Wang，F.Liang，S.Song，ACS Biomater.Sci.Eng.2017，3，2410)以及与丙烯酸二羟乙酯结合的甲硅烷基醚(M.C.Parrott，J.C.Luft，J.D.Byrne，J.H.Fain，M.E.Napier，and J.M.DeSimone，J.Am.Chem.Soc.2010，132，17928)。研究还证明了合成含有甲硅烷基醚官能团的聚合物(未交联)能够酸催化水解将聚合物降解为更小的聚合物(P.Shieh，H.V.T.Nguyen and J.A.Johnson，Nature Chem.2019，11，1124)。

技术实现思路

[0005]本公开涉及交联聚合材料(称为水凝胶)的化学组合物、制备方法和用作向有需要的患者口服递送具有营养、治疗作用和/或兽医学价值的化合物的口服剂型的用途，包括但不限于补充剂、基于细胞的治疗剂和活性药物成分。水凝胶包含两个主要成分：主链和连接或交联它们的可水解降解的键。这种设计独特地促进了(1)负载材料(例如食品级或药物级材料)在主链之间的水凝胶孔隙空间内机械化学稳定地封装，以及(2)通过可降解的键在酸性和/或中性流体(包括但不限于胃和胃肠道的胃肠液)中的降解(通过酸催化水解或酶催化裂解)实现水凝胶的快速崩解。水凝胶是通过聚合可水解降解的交联剂而产生的，该交联剂含有共价结合到可聚合基团的可降解键，在聚合反应完成时，该可聚合基团转化为主链。为了本公开的目的，可水解降解的交联剂(有时仅称为交联剂)被定义为一种含有可水解降解的键(有时仅称为键)的多功能化学品，其是一种含有一个或多个可水解降解的官能团的化学成分，其中该官能团与两个或多个可聚合的官能团共价结合。在键降解后，将其连接到交联剂的可聚合官能团的共价键得以保持。因此，主链由交联剂的可聚合官能团以及在聚合反应过程中存在于溶液中的任何其他可聚合单体(也简称为单体)形成。交联剂的键组分及其水解降解产物的亲水性质使得具有接枝/梳状结构的水溶性聚合物与水凝胶孔的负载材料一起释放。重要的是，交联剂化学成分包括生物相容性化学成分，例如但不限于聚乙二醇(也称为PEG)，以确保低毒性。如果主链还包含疏水性烷基链，例如丙烯酸十八烷基酯，则释放的梳状聚合物将具有表面活性剂的特性，这将有助于提高水凝胶的负载物的溶解度，特别是药物和/或食品级物质。
附图说明
[0006]图1是本文所述的崩解水凝胶的聚合和随后的水解反应的示意图。
[0007]图2是崩解水凝胶内负载物的载药和药物释放的示意图。
[0008]图3是以不同的载药水平封装在由按体积计25％的缩醛交联剂组成的水凝胶中的维生素E(生育酚)在0.1M HCl溶液(pH＝1)中的溶出曲线。维生素E最终浓度与固有溶解度的比值(X_sat)随载药水平的不同而变化。
[0009]图4是封装在由按体积计20％的缩醛交联剂和按体积计0％、15％或10％的表面活性剂组成的水凝胶中的非诺贝特在0.1M HCl溶液(pH＝1)中的溶出曲线。
[0010]图5是封装在由按体积计20％的缩醛交联剂和按体积计15％或10％的表面活性剂组成的水凝胶中的孕酮在0.1M HCl溶液(pH＝1)中的溶出曲线。
[0011]图6是几种不同载药水平的苯芴醇从由按体积计25％的乙缩醛交联剂组成的崩解水凝胶片剂释放到模拟胃液中的浓度的溶出曲线，与纯结晶苯芴醇进行比较(标记为“在缓冲液中”)。为了进行比较，该图还包括纯结晶苯芴醇释放到预崩解水凝胶片剂在模拟胃液中的溶液(标记为“聚合物溶液”)中的溶出曲线。
[0012]图7是二氟尼柳作为纯结晶材料释放与在低载药水平和高载药水平下从由按体积计25％的缩醛交本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水凝胶基质，包含：包含单组分或多组分聚合物链的主链，以及共价结合并连接两条或多条所述聚合物链的可水解降解的键。2.根据权利要求1所述的水凝胶基质，其中所述单组分或多组分聚合物链由选自以下的单体组成：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、2
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甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸月桂酯(或任何甲基丙烯酸酯组分的丙烯酸酯衍生物)、可聚合表面活性剂、可水解表面活性剂单体、2
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丙烯酰胺
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甲基丙磺酸、乙烯基膦酸、N
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乙烯基己内酰胺、N
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乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯和乙烯醇本身或作为其任何组合的共聚物。3.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述键包含至少一个在pH为0至8下在5分钟至12小时内降解的官能团，使交联水凝胶转化为多个聚合物链。4.根据权利要求3所述的水凝胶，其中降解发生在10分钟至2小时内。5.根据权利要求3所述的水凝胶，其中降解发生在15分钟至60分钟内。6.根据权利要求3所述的水凝胶，其中降解发生在pH为1至7的酸性和/或中性条件下。7.根据权利要求3所述的水凝胶，其中降解发生在pH为1至5的酸性和/或中性条件下。8.根据权利要求3所述的水凝胶，其中降解发生在pH为1至4的酸性和/或中性条件下。9.根据权利要求3所述的水凝胶，其中包含在所述键中的可水解降解的官能团选自缩醛、酸酐、硼酸酯、烯胺、腙、酰亚胺、亚胺、缩酮、肟、烷基甲硅烷基醚、聚硅氧烷或甲硅烷基醚基团。10.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述可水解降解的键包含缩酮或缩醛官能团中的至少一种作为酸不稳定的可降解官能团。11.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述可水解降解的键是基于PEG的。12.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述可水解降解的键通过聚合可水解降解的交联剂而形成，所述交联剂包括共价结合到两个或更多个可聚合官能团的键。13.根据权利要求12所述的水凝胶，其中所述可水解降解的交联剂包含分子量不小于150g/mol的中心聚乙二醇链段，其两个末端羟基连接至缩醛官能团以及分子量不小于174g/mol的聚乙二醇甲基丙烯酸酯。14.根据权利要求12所述的水凝胶，其中所述可水解降解的交联剂包括三乙二醇二[乙基
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甲基丙烯酰氧基聚(乙二醇)缩醛]。15.根据权利要求12所述的水凝胶，其中所述可水解降解的交联剂是丙酮二[甲基丙烯酰氧基聚(乙二醇)缩酮]或乙醛丙烯酰氧基乙醇甲基丙烯酰氧基聚(乙二醇)缩醛或其组合，其中有或无三乙二醇二[乙基
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甲基丙烯酰氧基聚(乙二醇)缩醛]。16.根据权利要求12所述的水凝胶，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：保罗，
类型：发明
国别省市：