一种多肽二聚体的定向合成方法技术

本发明专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种多肽二聚体的定向合成方法。该方法包括以下步骤：1)制备含aa1(Trt)、aa2(Acm)的线性肽树脂A，含aa1(Acm)、aa2(Trt)的线性肽树脂B；2)采用裂解试剂1裂解树脂A、B得到aa1(活化基)、aa2(Acm)的线性肽A1，含aa1(Acm)、aa2(活化基)的线性肽B1；采用裂解试剂2裂解树脂A、B得到含aa1、aa2(Acm)的线性肽A2，含aa1(Acm)、aa2的线性肽B2；3)将含活化基的线性肽与不含活化基的线性肽第一次环化；4)脱除Acm，第二次环化，得到顺式或反式多肽二聚体。本发明专利技术通过对线性肽树脂Cys侧链保护基和裂解路径的双重选择，采用分步氧化的方式实现分子间二硫键的定向形成，所得的主产物单一，纯度高，收率高，有利于多肽二聚体大工业化生产。多肽二聚体大工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽二聚体的定向合成方法


[0001]本专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种多肽二聚体的定向合成方法。

技术介绍

[0002]多肽合成中，两个巯基侧链可通过适当的氧化剂氧化成相应的二硫键，研究二硫键形成的方法是多肽合成领域中研究的热点和难点之一。空气氧化法、铁氰化钾氧化法、碘氧化法、双氧水氧化法、DMSO氧化法、三氟乙酸铊氧化法、Npys氧化法是多肽合成应用中的常用方法。某些多肽往往需要形成一对或多对二硫键，且二硫键可分为分子内形成或分子间形成，通过一步氧化法和分步氧化法实现。若巯基之间需要选择性形成两对以上的二硫键，一步氧化法要求该结构具有热力学稳定性天然构象，否则难以保证形成正确配对的二硫键。分步氧化法通过两对以上不同巯基保护基，利用其性质差异，分步氧化形成两对以上的二硫键。含有一对二硫键的环状多肽，例如缩宫素、特利加压素、奥曲肽、阿托西班等，在合成和储存过程中可能发生聚合形成二聚体，成为影响药物质量的重要杂质。杂质研究是药物质量研究的重要内容，也是药物质量保证的关键因素之一，为了保证临床用药安全，需要对合成过程中产生的工艺杂质和储存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备含aa1(Trt)、aa2(Acm)的线性肽树脂A，含aa1(Acm)、aa2(Trt)的线性肽树脂B；(2)采用裂解试剂1裂解树脂A、B得到含aa1(活化基)、aa2(Acm)的线性肽A1，含aa1(Acm)、aa2(活化基)的线性肽B1；采用裂解试剂2裂解树脂A、B得到含aa1、aa2(Acm)的线性肽A2，含aa1(Acm)、aa2的线性肽B2；(3)将含活化基的线性肽与不含活化基的线性肽于酸性溶液中第一次环化；(4)脱除Acm，第二次环化，得到顺式或反式多肽二聚体。2.根据权利要求1所述的多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，所述aa1和aa2选自Cys、Mpa。3.根据权利要求1所述的多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，所述多肽选自缩宫素、阿托西班、奥曲肽、特利加压素、去氨加压素、乌拉立肽、生长抑素。4.根据权利要求1～3任一所述的多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，所述裂解试剂1选自TFA、含吡啶基二硫醚化合物、T的混合溶液；所述裂解试剂2选自TFA与T的混合溶液；其中T选自Tis、Mpr、间甲酚、Phenol、H2O中的一个或多个化合物。5.根据权利要求4所述的多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，所述的含吡啶基二硫醚化合物选自2,2'-二硫双(5-硝基吡啶)、双硫氧吡啶、2,2'-二硫二吡啶及4,4'-二硫二吡啶。6.根据权利要求5所述的多肽二聚体的定向合成方法，其特征在于，所述的含吡啶基二硫醚化合物为2,2'-二硫二吡啶，所述多肽二聚体的合成具体为如下步骤：(1)制备含aa1(Trt)、aa2(Acm)的线性肽树脂A，含aa1(Acm)、aa2(Trt)的线性肽树脂B；(2)采用裂解试剂1裂解树脂A、B得到aa1(S-Pyr)、aa2(Acm)的线性肽A1，含aa1(Acm)、aa2(S-Pyr)的线性肽B1；采用裂解试剂2裂解树脂A、B得到含aa1、aa2(Acm)的线性肽A2，含aa1(Acm)、aa2的线性肽B2；(3)将含S-Pyr的线性肽与不含S-...

【专利技术属性】
技术研发人员：马洪季，余仕文，钟祥龙，王宏欣，李培祥，龙镭，
申请(专利权)人：湖北健翔生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：