靶向LIR1的抗体及其用途制造技术

靶向LIR1的抗体及其用途。本发明专利技术提供靶向LIR1抗体，以及包含它的多特异性抗体、嵌合受体、抗体偶联物、药物组合物和试剂盒，以及它们在诊断/治疗/预防与LIR1表达相关的疾病中的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
靶向LIR1的抗体及其用途


[0001]本专利技术属于免疫治疗领域。更具体地，本专利技术涉及靶向LIR1的抗体，及其在预防和/或治疗和/或诊断疾病中的用途。

技术介绍

[0002]白细胞免疫球蛋白样受体(Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor，LIR)也称为LILRB、免疫球蛋白样转录物(Immunoglobulin-like transcripts，ILT)或单核细胞-巨噬细胞抑制性受体(Monocyte-macrophage inhibitory receptor，MIR)。LIR一般包含2-4个胞外免疫球蛋白结构域、跨膜结构域和2-4个胞质免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)。LIR家族共有13个成员，其中LIR1能够结合抗原呈递细胞上的MHC I类分子，进而传导抑制信号以抑制免疫细胞的激活。据报道，LIR1在人胃癌细胞中表达，并且可增强肿瘤生长。此外，还发现LIR1可以控制炎症应答和细胞毒性，以有助于集中免疫应答并限制自身反应性。
[0003]本专利技术旨在提供一种靶向LIR1的抗体，及其在疾病预防和/或治疗和/或诊断中的用途。

技术实现思路

[0004]在第一个方面，本专利技术提供一种LIR1抗体，其包含：(1)如SEQ ID NO：1所示的CDR-L1、如SEQ ID NO：2所示的CDR-L2、如SEQ ID NO：3所示的CDR-L3、如SEQ ID NO：4所示的CDR-H1、如SEQ ID NO：5所示的CDR-H2、如SEQ ID NO：6所示的CDR-H3；或(2)如SEQ ID NO：10所示的CDR-L1、如SEQ ID NO：11所示的CDR-L2、如SEQ ID NO：12所示的CDR-L3、如SEQ ID NO：13所示的CDR-H1、如SEQ ID NO：14所示的CDR-H2、如SEQ ID NO：15所示的CDR-H3。
[0005]在一个实施方案中，所述LIR1抗体与选自SEQ ID NO：7和16所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变区，和与选自SEQ ID NO：8和17所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变区。
[0006]在一个实施方案中，所述LIR1抗体包含选自SEQ ID NO：7和16所示的轻链可变区和选自SEQ ID NO：8和17的重链可变区。在一个实施方案中，所述LIR1抗体包含如SEQ ID NO：7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO：8所示的重链可变区；或如SEQ ID NO：16所示的轻链可变区和如SEQ ID NO：17所示的重链可变区。
[0007]在一个实施方案中，所述LIR1抗体的氨基酸序列选自SEQ ID NO：9和18。
[0008]本专利技术还提供编码上述LIR1抗体的核酸分子。因此，在一个实施方案中，编码所述LIR1抗体的核酸分子与选自SEQ ID NO：19-20的核苷酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％序列同一性，并且其编码的LIR1抗体能够特异性结合LIR1抗原。优选地，编码所述LIR1抗体的核酸分子选自SEQ ID NO：19-20。
[0009]在另一个方面，本专利技术还提供一种多特异性抗体(优选双特异性抗体或三特异性抗体)，其包含如上所述的LIR1抗体和一个或多个与其他抗原特异性结合的第二抗体或其
抗原结合部分。
[0010]在一个实施方案中，第二抗体或其抗原结合部分可以具有任何抗体或抗体片段形式，例如全长抗体、Fab、Fab'、(Fab')2、Fv、scFv、scFv-scFv、微抗体、双抗体或sdAb。
[0011]本专利技术还提供包含编码上述LIR1抗体或多特异性抗体的核酸分子的载体，以及表达所述LIR1抗体或多特异性抗体的宿主细胞。
[0012]在另一个方面，本专利技术还提供一种嵌合受体，其包含一种或多种NK抑制性配体、跨膜结构域和信号传导结构域，其中所述NK抑制性配体包含如上所述的LIR1抗体或含有所述LIR1抗体的多特异性抗体，其中所述信号传导结构域包含一个或多个共刺激结构域。
[0013]在一个实施方案中，所述嵌合受体包含两种NK抑制性配体，其中第一NK抑制性配体是如上所述的LIR1抗体，第二NK抑制性配体选自：(1)靶向以下NK抑制性受体的抗体或其片段：NKG2A、NKG2B、CD94、LIR2、LIR3、KIR2DL1、KIR2DL2/3、KIR3DL1、CEACAM1、LAIR1和KLRG1；或(2)HLA-E、HLA-F、HLA-G、钙黏素、胶原蛋白、OCIL、唾液酸、PD-L1、PD-L2、CD155、CD112、CD113、Gal-9、FGL1，和它们包含的NK抑制性受体结合区。
[0014]在一个实施方案中，本专利技术的嵌合受体中的所述信号传导结构域由一个或多个共刺激结构域组成。即，不包含初级信号传导结构域，例如来自FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的初级信号传导结构域。
[0015]在另一个实施方案中，本专利技术的嵌合受体的信号传导结构域还可以包含初级信号传导结构域，例如CD3ζ胞内区。
[0016]本专利技术还提供编码如上所定义的靶向LIR1的嵌合受体的核酸分子，以及包含所述核酸分子的载体。
[0017]本专利技术还提供一种工程化免疫细胞，其表达本专利技术的包含LIR1抗体的嵌合受体，并且其中至少一种MHC相关基因的表达被抑制或沉默。
[0018]在一个实施方案中，所述MHC相关基因选自：HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、HLA-DPA、HLA-DQ、HLA-DRA、TAP1、TAP2、LMP2、LMP7、RFX5、RFXAP、RFXANK、CIITA和它们的组合，优选选自HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、RFX5、RFXAP、RFXANK、CIITA和它们的组合。
[0019]在一个实施方案中，所述表达本专利技术的包含LIR1抗体的嵌合受体的工程化免疫细胞进一步包括至少一种TCR/CD3基因的表达被抑制或沉默，所述TCR/CD3基因的实例包括例如TRAC、TRBC、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ。
[0020]在一个实施方案中，本专利技术提供的工程化免疫细胞还表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体。
[0021]在一个实施方案中，所述免疫细胞选自T细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、树突细胞。
[0022]在另一个方面，本专利技术还提供一种抗体偶联物，其包含本专利技术所定义的LIR1抗体和第二功能性结构，其中所述第二功能性结构选自Fc、放射性同位素、延长半衰期的结构部分、可检测标记物和药物。
[0023]在一个实施方案中，所述延长半衰期的结构部分选自：所述延长半衰期的结构部分选自白蛋白的结合结构、转铁蛋白的结合结构、聚乙二醇分子、重组聚乙二醇分子、人血清白蛋白、人血清白蛋白的片段和结合人血清本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向LIR1的抗体，其包含：(1)如SEQ ID NO：1所示的CDR-L1、如SEQ ID NO：2所示的CDR-L2、如SEQ ID NO：3所示的CDR-L3、如SEQ ID NO：4所示的CDR-H1、如SEQ ID NO：5所示的CDR-H2、如SEQ ID NO：6所示的CDR-H3；或(2)如SEQ ID NO：10所示的CDR-L1、如SEQ ID NO：11所示的CDR-L2、如SEQ ID NO：12所示的CDR-L3、如SEQ ID NO：13所示的CDR-H1、如SEQ ID NO：14所示的CDR-H2、如SEQ ID NO：15所示的CDR-H3。2.权利要求1所述的抗体，其包含与选自SEQ ID NO：7和16所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变区和与选自SEQ ID NO：8和17所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变区。3.权利要求1所述的抗体，其中所述LIR1抗体的氨基酸序列选自SEQ ID NO：9和18。4.一种核酸分子，其编码权利要求1-3任一项所述的抗体。5.权利要求4所述的核酸分子，其与选自SEQ ID NO：19-20的核苷酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％序列同一性，并且其编码的LIR1抗体能够特异性结合LIR1抗原。6.一种多特异性抗体，其包含权利要求1-3任一项所述的抗体和一个或多个与其他抗原特异性结合的第二抗体或其抗原结合部分。7.权利要求6所述的多特异性抗体，其中所述第二抗体或其抗原结合部分选自全长抗体、Fab、Fab'、(Fab')2、Fv、scFv、scFv-scFv、微抗体、双抗体或sdAb。8.一种载体，其包含编码权利要求1-3任一项所述的抗体或权利要求6或7所述的多特异性抗体的核酸分子。9.一种宿主细胞，其表达权利要求1-3任一项所述的抗体或权利要求6或7所述的多特异性抗体。10.一种嵌合受体，其包含一种或多种NK抑制性配体、跨膜结构域和信号传导结构域，其中所述NK抑制性配体包含权利要求1-3任一项所述的抗体或权利要求6或7所述的多特异性抗体，所述信号传导结构域包含一个或多个共刺激结构域。11.权利要求10所述的嵌合受体，所述嵌合受体包含两种NK抑制性配体，其中第一NK抑制性配体包含权利要求1-3任一项所述的抗体或权利要求6或7所述的多特异性抗体，第二NK抑制性配体选自：(1)靶向以下NK抑制性受体的抗体或其片段：NKG2A、NKG2B、CD94、LIR2、LIR3、KIR2DL1、KIR2DL2/3、KIR3DL1、CEACAM1、LAIR1和KLRG1；和/或(2)HLA-E、HLA-F、HLA-G、钙黏素、胶原蛋白、OCIL、唾液酸、PD-L1、PD-L2、CD155、CD112、CD113、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周亚丽，陈功，姜小燕，任江涛，贺小宏，王延宾，韩露，
申请(专利权)人：江苏浦珠生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：