尼达尼布中间体有关物质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了尼达尼布中间体有关物质及其制备方法和应用，所述的制备方法包括以下步骤：2

【技术实现步骤摘要】
尼达尼布中间体有关物质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种尼达尼布制备过程中产生的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乙磺酸尼达尼布是一种有效的口服小分子络氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitor TKI)，通过抑制与特发性肺纤维化(IPF)相关的三个不同的通路(VEGF、PDGF和FGF)来发挥作用，获批后适应症为特发性肺纤维化(IPF)。尼达尼布的合成路线如下。
[0003][0004]药品研发中，中间体化合物的有关物质研究至关重要，其对优化工艺条件、建立检测方法、分析杂质含量、并确定合理的杂质限度起到关键的作用，活性物质含量和有关物质是评价药物质量的关键因素，而有关物质又在关键因素中占主要位置，有关物质的来源主要是起始物料的引入和制备工艺中产生以及药品储存过程中降解产生。
[0005]申请人通过研究发现，尼达尼布制备过程中会产生很多有关物质。有关物质的产生不仅影响尼达尼布药品的产品纯度和收率，同时对药品的安全性也会存在一定的隐患。而通过对化合物1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和2-乙酰氧基-1,3-二乙酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的精确控制，能够为尼达尼布中间体的控制提供参考。
[0006]本专利技术的目的在于提供一种纯度高的尼达尼布中间体有关物质，且国内外文献均无公开报道该化合物，为乙磺酸尼达尼布中间体的质量研究提供定量和定性的分析对照品，为乙磺酸尼达尼布中间体的工艺条件优化提供指导，为乙磺酸尼达尼布的用药安全提供保障。

技术实现思路

[0007]为了解决尼达尼布的合成过程中产生的有关物质不能有效鉴定和质量控制的技术问题，本专利技术提供了尼达尼布中间体有关物质及其制备方法，能够作为尼达尼布中间体化合物质量控制的对照品。
[0008]本专利技术提供了尼达尼布中间体的有关物质，其为化合物I：1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和化合物II：2-乙酰氧基-1,3-二乙酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。
[0009]本专利技术还提供了1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐发生乙酰化反应，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐的摩尔比为1:2～3，优选为1:2，乙酰化反应时间为4-8小时。
[0010]本专利技术还提供了2-乙酰氧基-1,3-二乙酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的制备方法，其包括以下步骤：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐发生乙酰化反应，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐的摩尔比为1:4～6，优选为1:4，乙酰化反应时间为18-36小时。
[0011]在上述化合物I或II的制备方法中，乙酰化反应的溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、乙酸酐、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲苯或氯苯，更优选为甲苯。
[0012]在上述化合物I或II的制备方法中，乙酰化反应的催化剂选自CDI、DMAP或DCC，优选DMAP或CDI。
[0013]在上述化合物I或II的制备方法中，乙酰化反应温度为80℃～130℃，优选为100～120℃。
[0014]在化合物I的制备方法中，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酰化反应的溶剂的质量体积比，以g/ml计，为1:10-20，优选为1:13-18。
[0015]在化合物I的制备方法中，乙酰化反应催化剂的质量为2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯质量的0.6％-1％。
[0016]在化合物II的制备方法中，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酰化反应的溶剂的质量体积比，以g/ml计，为1:5-8，优选为1:5。
[0017]在化合物II的制备方法中，乙酰化反应催化剂的质量为2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯质量的2％-3.2％。
[0018]在上述化合物I或II的制备方法中，乙酰化反应后进行后处理，具体为降温至20-30℃，然后用甲苯或甲醇淋洗，滤饼用溶剂打浆，过滤干燥即得；其中所述的溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺或乙醇，优选甲醇、乙酸乙酯或二甲基亚砜，更优选乙酸乙酯或二甲基亚砜。
[0019]在化合物II的制备方法中，滤饼用溶剂进行二次打浆。
[0020]在化合物I的制备方法中，乙酰化反应后进行后处理，具体为降温至20-30℃(例如25℃)，然后用甲苯淋洗，滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤后在温度为50℃的真空条件下干燥。
[0021]在化合物II的制备方法中，乙酰化反应后进行后处理，具体为降温至20-30℃(例如25℃)，然后用甲醇淋洗，滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤后的滤饼再用二甲基亚砜打浆，过滤后在温度为50℃的真空条件下干燥。
[0022]本专利技术的另一方面是提供化合物I和II作为尼达尼布中间体质量控制对照品的用途。
[0023]本专利技术的另一方面是提供化合物I和II用于尼达尼布中间体含量测定或检测。
[0024]本专利技术的化合物I和II作为尼达尼布中间体质量控制的杂质对照品，为中间体的合成中杂质含量控制提供指导，进而为乙磺酸尼达尼布的用药安全提供保障。并且本专利技术的制备方法工艺简单，获得的产品纯度高、收率高。
具体实施方式
[0025]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0026]实施例1：1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(化合物I)的制备
[0027]将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.04g)悬浮于甲苯(100ml)中，搅拌下加入乙酸酐(6.40g)，加毕，保温120℃搅拌4～8小时，降温至25℃，过滤。用甲苯(50ml)淋洗滤饼，滤饼用乙酸乙酯(50ml)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥得化合物I(11.80g，HPLC：99.07％)。
[0028]1H-NMR(400MHz，CDCl
3-d1)δ：8.94(d，J＝4.0Hz，1H，3-H)；7.96(dd，J＝8.0；4.0Hz，3H，1-H)；7.42(d，J＝8.0Hz，1H，6-H)；3.93(s，3H，14-H)；3.16(s，1H，9-H)；2.77(s，3H，19-H)；2.56(s，3H，16-H)。
[0029]LC-MS：m/z＝276(M+H
+
)
[0030]实施例2：1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(化合物I)的制备
[0031]将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g)和N,N-羰基二咪唑(CDI，0.06g)悬浮于甲苯(100ml)中，搅拌下加入乙酸酐(6.40g)，加毕，保温120℃搅拌4～8小时，降温至25℃，过滤。用甲苯(50ml)淋洗滤饼，滤饼用乙酸乙酯(50ml)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥得化合物I(11.10g，HPLC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.尼达尼布中间体有关物质，其为化合物I：1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和化合物II：2-乙酰氧基-1,3-二乙酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。2.权利要求1所述的尼达尼布中间体有关物质的制备方法，其特征在于，化合物I的制备包括以下步骤：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐发生乙酰化反应，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐的摩尔比为1:2～3，优选为1:2，乙酰化反应时间为4-8小时。3.权利要求1所述的尼达尼布中间体有关物质的制备方法，其特征在于，化合物II的制备包括以下步骤：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐发生乙酰化反应，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与乙酸酐的摩尔比为1:4～6，优选为1:4，乙酰化反应时间为18-36小时。4.权利要求2或3所述的尼达尼布中间体有关物质的制备方法，其特征在于，乙酰化反应的溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、乙酸酐、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选甲苯或氯苯；乙酰化反应的催化剂选自CDI、DMAP或DCC，优选DMAP或CDI。5.权利要求2或3所述的尼达尼布中间体有关物质的制备方法，其特征在于，乙酰化反应的温度为80℃～130℃，优选100～120...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩增影，李鹏程，欧阳广，张小春，林羿成，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：