一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法。

技术介绍

[0002]7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮是合成溴芬酸钠的重要中间体，溴芬酸钠由日本千寿制药株式会社开发为滴眼液上市，于2000年3月获得日本PMDA批准上市，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病对症治疗。
[0003][0004]目前7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法主要包括以下两种：
[0005]方法一，美国专利US 4126635和Journal of Medicinal Chemistry,1990 33(8),2296
‑
2304报道了以2
‑
氨基
‑/>4'
‑
溴二苯甲酮和2
‑
甲巯基乙酸乙酯为原料，用特戊酰氯催化下环合，再经雷尼镍或锡还原，该路线成环反应条件需要
‑
70℃，工艺较复杂。
[0006][0007]方法二，欧洲专利EP0221753、Journal of Heterocyclic Chemistry,17(8),1663
‑
4,1980和Journal of Medicinal Chemistry 27(11),1379
‑
1388,1984报道了以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Houben
‑
Hoesch反应，再经活性二氧化锰氧化、NBS或N
‑
氯代丁二酰亚胺卤化、磷酸酸水解制备。该路线中缺点是磷酸水解时反应温度高时间长，有红色聚合物导致分离纯化困难。
[0008][0009]现有技术中，7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法存在着各种不同的缺陷，寻找一种反应条件温和，纯化操作简便，易于工业化生产的工艺路线显然格外重要。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法，该方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单，收率高，纯度高，适用于工业化生产的特点。
[0011]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0012]7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚进行卤代反应制得α
‑
双卤代酰胺即3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮，3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮进行还原反应制得7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮。
[0013][0014]其中，R为卤素，选自F、Cl、Br、I。
[0015]进一步地，本专利技术包括如下步骤：
[0016](1)7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中卤代反应制得3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮；
[0017](2)3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮，在四氢呋喃中，在醋酸和锌粉作用下进行还原反应制得7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮。
[0018]步骤(1)中，所述的酸为硫酸或盐酸，优选为浓硫酸或浓盐酸。
[0019]步骤(1)中，所述的卤代反应的卤代试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、或N
‑
碘代丁二酰亚胺。
[0020]优选地卤代试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺。
[0021]步骤(1)中，7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5
‑
2.5：0.1
‑
3：0
‑
5：7
‑
20；
[0022]进一步地，为了保障反应的安全，本专利技术优选7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：1.4
‑
2：0.2
‑
1.0：0.5
‑
2：9
‑
11；
[0023]步骤(2)中，3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮：醋酸：锌粉的摩尔比为1：1
‑
4：2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮的制备方法，其特征在于，7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚进行卤代反应制得3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮，3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮进行还原反应制得7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮；其中，R为卤素，选自F、Cl、Br、I。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中卤代反应制得3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮；(2)3,3
‑
二卤代
‑7‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮，在四氢呋喃中，在醋酸和锌粉作用下进行还原反应制得7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酸为硫酸或盐酸，所述的卤代试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、或N
‑
碘代丁二酰亚胺。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，7
‑
(4
‑
溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5
‑
2.5：0.1
‑
3：0
‑
5：7
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，牛新文，
申请(专利权)人：沈阳海诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：