用于调节髓系细胞炎性表型的抗LRRC25组合物和方法及其用途技术

本发明专利技术部分地基于以下发现：抗LRRC25组合物(例如单克隆抗体及其抗原结合片段)，其调控髓系细胞如抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞的炎性表型，包括极化、活化和/或功能，以及使用此类抗LRRC25组合物用于治疗、诊断、预后和筛选目的的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节髓系细胞炎性表型的抗LRRC25组合物和方法及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月27日提交的美国临时申请第62/867,593号的权益；所述申请的全部内容通过引用整体并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]单核细胞和巨噬细胞是吞噬细胞的类型，它们是通过摄取有害外来粒子、细菌和死亡细胞或濒死细胞来保护身体的细胞。除单核细胞和巨噬细胞外，吞噬细胞还包括嗜中性粒细胞、树突状细胞和肥大细胞。
[0005]巨噬细胞传统上被称为大型白细胞，其巡查身体并且通过称为吞噬作用的过程来吞食并消化细胞碎片和外来物质(例如病原体、微生物和癌细胞)。另外，巨噬细胞(包括组织巨噬细胞和循环单核细胞源巨噬细胞)是先天性免疫系统和适应性免疫系统的重要介体。
[0006]巨噬细胞表型取决于经由经典或替代途径的激活(参见例如Classen等人(2009)Methods Mol.Biol.531:29
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43)。经典激活的巨噬细胞是由干扰素γ(IFNγ)或脂多糖(LPS)激活并显示M1表型。这种促炎表型与增加的炎症和免疫系统刺激相关。替代性激活的巨噬细胞是由细胞因子如IL
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4、IL
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10和IL
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13激活，并显示M2表型。这种抗炎表型与降低的免疫反应、增加的伤口愈合、增加的组织修复和胚胎发育相关。
[0007]在非病理学条件下，在免疫系统中存在免疫刺激性巨噬细胞和免疫调控性巨噬细胞的平衡群体。平衡的扰动可引起各种疾病状况。在一些癌症中，例如，肿瘤分泌免疫因子(例如细胞因子和白介素)，它们使巨噬细胞群体极化，有利于抗炎、促肿瘤生成M2表型，这会激活伤口愈合途径，促进新血管生长(即血管生成)，并且向肿瘤提供营养物和生长信号。这些M2巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或肿瘤浸润性巨噬细胞。肿瘤微环境中的TAM是癌症进展和转移的重要调控因子(Pollard(2004)Nat.Rev.Cancer 4:71
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78)。已经研究了设计用于抑制巨噬细胞基因靶标(例如CSF1R和CCR2)的小分子和单克隆抗体作为巨噬细胞表型的调节剂，例如通过调节促肿瘤生成巨噬细胞(例如TAM)和可抑制肿瘤生成的促炎巨噬细胞的平衡。
[0008]调节单核细胞和巨噬细胞的募集、极化、活化和/或功能以调节巨噬细胞群体的平衡的疗法被称为巨噬细胞免疫疗法。尽管巨噬细胞生物学的领域已取得进展，然而，仍需要用于调节巨噬细胞炎性表型的新靶标(例如基因和/或基因产物)以及用于巨噬细胞免疫疗法中的药剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术至少部分地基于以下发现：抗LRRC25组合物和用于调节髓系炎性表型的方法及其用途，例如用于治疗、诊断、预后和筛选目的。例如，本文已确定LRRC25表达在M2巨噬细胞激活时增加，并且抗LRRC25抗体(包括其抗原结合片段)可用于增加髓系炎性表型。
[0010]例如，在一个方面，提供了一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其结合表达LRRC25多
肽的髓系细胞并增加所述髓系细胞的炎性表型，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。
[0011]还提供了可应用于本专利技术的任何方面和/或与本文所述的任何其他实施方案组合的众多实施方案。例如，在一个实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段具有下列特性中的一者或多者：a)通过在与所述单克隆抗体或其抗原结合片段接触后导致下列各项中的一者或多者而增加髓系细胞的炎性表型：i)分化簇80(CD80)、CD86、MHCII、MHCI、白介素1
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β(IL
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1β)、IL
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6、CCL3、CCL4、CXCL10、CXCL9、GM
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CSF和/或肿瘤坏死因子α(TNF
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α)的表达和/或分泌增加；ii)CD206、CD163、CD16、CD53、VSIG4、PSGL
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1、TGFb和/或IL
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10的表达和/或分泌减少；iii)至少一种选自由IL
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1β、TNF
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α、IL
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12、IL
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18、GM
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CSF、CCL3、CCL4和IL
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23组成的组的细胞因子或趋化因子的分泌增加；iv)IL
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1β、IL
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6和/或TNF
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α的表达对IL
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10表达的比率增加；v)CD8+细胞毒性T细胞活化增加；vi)CD8+细胞毒性T细胞活化的募集增加；vii)CD4+辅助T细胞活性增加；viii)CD4+辅助T细胞活性的募集增加；ix)NK细胞活性增加；x)NK细胞的募集增加；xi)嗜中性粒细胞活性增加；xii)巨噬细胞和/或树突状细胞活性增加；和/或xiii)纺锤形形态、外观平坦性和/或树突数量增加，如通过显微术所评价；b)与其他LRR家族成员相比，特异性结合LRRC25；c)相比于一种或多种其他LRR家族成员以至少1.1倍选择性结合人类LRR多肽，其中所述一种或多种LRR家族成员在细胞上或体外表达；d)以介于约0.00001纳摩尔浓度(nM)和1000nM之间的kD结合于人类LRRC25多肽，任选地如在ELISA或生物层干涉测定法中所测量；e)结合于人类LRRC25多肽的胞外结构域；f)结合于一种或多种选自由具有表7中列出的肽的氨基酸序列的肽组成的组的肽；g)竞争、抑制或阻断LRRC25与LRRC25配体的结合；h)与食蟹猴LRRC25多肽发生交叉反应；i)与表2中列出的结合LRRC25多肽或其抗原结合片段的抗体竞争或交叉竞争；j)可作为本文所述的在ATCC保藏的单克隆抗体获得；k)不激活未受刺激的单核细胞；l)对表达LRRC25的细胞不具有ADCC活性；m)对表达LRRC25的细胞不具有CDC活性；n)在与表达LRRC25的细胞结合和/或被表达LRRC25的细胞内化后不杀伤所述表达LRRC25的细胞；o)不与另一治疗部分缀合，任选地其中所述另一治疗部分是细胞毒性剂；和/或p)具有体内抗肿瘤活性。在另一个实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)与选自由表2中列出的序列组成的组的重链CDR序列具有至少约90％同一性的重链CDR序列；和/或b)与选自由表2中列出的序列组成的组的轻链CDR序列具有至少约90％同一性的轻链CDR序列。在再一个实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)与选自由表2中列出的重链序列组成的组的重链序列具有至少约90％同一性的重链序列；和/或b)与选自由表2中列出的轻链序列组成的组的轻链序列具有至少约90％同一性的轻链序列。在又一个实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)选自由表2中列出的重链序列组成的组的重链CDR序列；和/或b)选自由表2中列出的轻链序列组成的组的轻链CDR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段结合表达LRRC25多肽的髓系细胞并增加所述髓系细胞的炎性表型，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。2.如权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段具有下列特性中的一者或多者：a)通过在与所述单克隆抗体或其抗原结合片段接触后导致下列各项中的一者或多者而增加所述髓系细胞的所述炎性表型：i)分化簇80(CD80)、CD86、MHCII、MHCI、白介素1
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β(IL
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1β)、IL
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6、CCL3、CCL4、CXCL10、CXCL9、GM
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CSF和/或肿瘤坏死因子α(TNF
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α)的表达和/或分泌增加；ii)CD206、CD163、CD16、CD53、VSIG4、PSGL
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1、TGFb和/或IL
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10的表达和/或分泌减少；iii)至少一种选自由IL
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1β、TNF
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α、IL
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12、IL
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18、GM
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CSF、CCL3、CCL4和IL
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23组成的组的细胞因子或趋化因子的分泌增加；iv)IL
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1β、IL
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6和/或TNF
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α的表达对IL
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10表达的比率增加；v)CD8+细胞毒性T细胞活化增加；vi)CD8+细胞毒性T细胞活化的募集增加；vii)CD4+辅助T细胞活性增加；viii)CD4+辅助T细胞活性的募集增加；ix)NK细胞活性增加；x)NK细胞的募集增加；xi)嗜中性粒细胞活性增加；xii)巨噬细胞和/或树突状细胞活性增加；和/或xiii)纺锤形形态、外观平坦性和/或树突数量增加，如通过显微术所评价；b)与其他LRR家族成员相比，特异性结合LRRC25；c)相比于一种或多种其他LRR25家族成员以至少1.1倍选择性结合人类LRR多肽，其中所述一种或多种LRR家族成员在细胞上或体外表达；d)以介于约0.00001纳摩尔浓度(nM)和1000nM之间的kD结合于人类LRRC25多肽，任选地如在ELISA或生物层干涉测定法中所测量；e)结合于人类LRRC25多肽的胞外结构域；f)结合于一种或多种选自由具有表7中列出的肽的氨基酸序列的肽组成的组的肽；g)竞争、抑制或阻断LRRC25与LRRC25配体的结合；h)与食蟹猴LRRC25多肽发生交叉反应；i)与表2中列出的结合LRRC25多肽或其抗原结合片段的抗体竞争或交叉竞争；j)可作为本文所述的在ATCC保藏的单克隆抗体获得；k)不激活未受刺激的单核细胞；l)对表达LRRC25的细胞不具有ADCC活性；m)对表达LRRC25的细胞不具有CDC活性；n)在与表达LRRC25的细胞结合和/或被表达LRRC25的细胞内化后不杀伤所述表达LRRC25的细胞；o)不与另一治疗部分缀合，任选地其中所述另一治疗部分是细胞毒性剂；和/或
p)具有体内抗肿瘤活性。3.如权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)与选自由表2中列出的序列组成的组的重链CDR序列具有至少约90％同一性的重链CDR序列；和/或b)与选自由表2中列出的序列组成的组的轻链CDR序列具有至少约90％同一性的轻链CDR序列。4.如权利要求1
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3中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)与选自由表2中列出的重链序列组成的组的重链序列具有至少约90％同一性的重链序列；和/或b)与选自由表2中列出的轻链序列组成的组的轻链序列具有至少约90％同一性的轻链序列。5.如权利要求1
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4中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)选自由表2中列出的重链序列组成的组的重链CDR序列；和/或b)选自由表2中列出的轻链序列组成的组的轻链CDR序列。6.如权利要求1
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5中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：a)选自由表2中列出的重链序列组成的组的重链序列；和/或b)选自由表2中列出的轻链序列组成的组的轻链序列。7.如权利要求1
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6中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、鼠类的或人类的。8.如权利要求1
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7中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段被可检测地标记，包含效应结构域，和/或包含Fc结构域。9.如权利要求1
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7中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：Fv、Fav、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)2、Fde、sdFv、单结构域抗体(dAb)和双价抗体片段。10.如权利要求1
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9中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的免疫球蛋白恒定结构域：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE和IgM。11.如权利要求1
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10中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含源自人类免疫球蛋白的恒定结构域。12.如权利要求1
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11中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与一种药剂缀合，任选地其中所述药剂选自由以下组成的组：结合蛋白、酶、药物、化学治疗剂、生物制剂、毒素、放射性核素、免疫调节剂、可检测部分和标签。13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载体或赋形剂。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂选自由
稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和佐剂组成的组。15.如权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有小于约20EU内毒素/mg蛋白质。16.如权利要求13
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15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有小于约1EU内毒素/mg蛋白质。17.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子i)在严格条件下与编码权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽的核酸的互补序列杂交；ii)具有与编码权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽的核酸在其全长上具有至少约90％同一性的序列；或iii)编码选自由表2中列出的多肽序列组成的组的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽。18.一种分离的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽，所述多肽由权利要求17所述的核酸编码。19.一种载体，所述载体包含权利要求17所述的分离的核酸，任选地其中所述载体是表达载体。20.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求17所述的分离的核酸，所述宿主细胞：a)表达权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段；b)包含权利要求18所述的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽；c)包含权利要求19所述的载体；和/或d)以ATCC保藏登记号保藏的单克隆抗体形式获得。21.一种装置或试剂盒，所述装置或试剂盒包含至少一种权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述装置或试剂盒任选地包含用于检测所述至少一种单克隆抗体或其抗原结合片段的标记，或包含所述单克隆抗体或其抗原结合片段的复合物。22.一种装置或试剂盒，所述装置或试剂盒包含权利要求13
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20中任一项所述的药物组合物、分离的核酸分子、分离的免疫球蛋白重链和/或轻链多肽、载体和/或宿主细胞。23.一种产生至少一种权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在适合于允许根据权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段表达的条件下，培养已被包含编码所述至少一种单克隆抗体或其抗原结合片段的序列的核酸转化的经转化宿主细胞；以及(ii)回收所表达的单克隆抗体或其抗原结合片段。24.一种检测LRRC25多肽的存在或水平的方法，所述方法包括获得样品并通过使用至少一种根据权利要求1
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12中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段来检测所述样品中的所述多肽。25.如权利要求24所述的方法，其中所述至少一种单克隆抗体或其抗原结合片段与所述LRRC25多肽形成复合物并且所述复合物以酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫化学测定、蛋白质印迹、质谱测定、核磁共振测定的形式或使用细胞内流动测定来检测。26.一种在与权利要求1
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20中任一项所述的药剂接触后生成具有增加的炎性表型的髓系细胞的方法，所述方法包括使髓系细胞与有效量的所述药剂接触，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。
27.如权利要求25所述的方法，其中具有增加的炎性表型的所述髓系细胞在与所述单克隆抗体或其抗原结合片段接触后表现出下列各项中的一者或多者：a)分化簇80(CD80)、CD86、MHCII、MHCI、白介素1
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β(IL
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1β)、IL
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6、CCL3、CCL4、CXCL10、CXCL9、GM
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CSF和/或肿瘤坏死因子α(TNF
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α)的表达和/或分泌增加；b)CD206、CD163、CD16、CD53、VSIG4、PSGL
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1、TGFb和/或IL
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10的表达和/或分泌减少；c)至少一种选自由IL
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1β、TNF
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α、IL
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12、IL
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18、GM
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CSF、CCL3、CCL4和IL
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23组成的组的细胞因子或趋化因子的分泌增加；d)IL
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1β、IL
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6和/或TNF
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α的表达对IL
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10表达的比率增加；e)CD8+细胞毒性T细胞活化增加；f)CD8+细胞毒性T细胞活化的募集增加；g)CD4+辅助T细胞活性增加；h)CD4+辅助T细胞活性的募集增加；i)NK细胞活性增加；j)NK细胞的募集增加；k)嗜中性粒细胞活性增加；l)巨噬细胞和/或树突状细胞活性增加；和/或m)纺锤形形态、外观平坦性和/或树突数量增加，如通过显微术所评价。28.如权利要求26或27所述的方法，其中与所述单克隆抗体或其抗原结合片段接触的所述髓系细胞包含在细胞群体中，并且所述单克隆抗体或其抗原结合片段在所述细胞群体中增加1型和/或M1巨噬细胞的数量，和/或减少2型和/或M2巨噬细胞的数量。29.如权利要求26
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28中任一项所述的方法，其中与所述单克隆抗体或其抗原结合片段接触的所述髓系细胞包含在细胞群体中并且所述单克隆抗体或其抗原结合片段在所述细胞群体中增加i)与ii)的比率，其中i)是1型和/或M1巨噬细胞并且ii)是2型和/或M2巨噬细胞。30.如权利要求26
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29中任一项所述的方法，其中所述髓系细胞包括1型巨噬细胞、M1巨噬细胞、2型巨噬细胞、M2巨噬细胞、M2c巨噬细胞、M2d巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、CD11b+细胞、CD14+细胞和/或CD11b+/CD14+细胞。31.如权利要求26
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30中任一项所述的方法，其中在体外或离体接触所述髓系细胞。32.如权利要求31所述的方法，其中所述髓系细胞是原代髓系细胞。33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述髓系细胞在与所述药剂接触之前被纯化和/或培养。34.如权利要求26
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33中任一项所述的方法，其中在体内接触所述髓系细胞。35.如权利要求34所述的方法，其中通过全身性、肿瘤周围或肿瘤内施用所述药剂来体内接触所述髓系细胞。36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述髓系细胞在组织微环境中接触。37.如权利要求26
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36中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述髓系细胞与至少一种调节所述炎性表型的免疫治疗剂接触，任选地其中所述免疫治疗剂包括免疫检查点抑制剂、免疫刺激性激动剂、炎症剂、细胞、癌症疫苗和/或病毒。38.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求26
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37中任一项所述的方法生成的单核
细胞和/或巨噬细胞，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。39.一种在与权利要求1
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20中任一项所述的药剂接触后增加受试者中髓系细胞的炎性表型的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述药剂，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。40.如权利要求39所述的方法，其中所述具有增加的炎性表型的髓系细胞在与所述药剂接触后表现出下列各项中的一者或多者：a)分化簇80(CD80)、CD86、MHCII、MHCI、白介素1
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β(IL
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1β)、IL
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6、CCL3、CCL4、CXCL10、CXCL9、GM
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CSF和/或肿瘤坏死因子α(TNF
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α)的表达和/或分泌增加；b)CD206、CD163、CD16、CD53、VSIG4、PSGL
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1和/或IL
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10的表达和/或分泌减少；c)至少一种选自由IL
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1β、TNF
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α、IL
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12、IL
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18和IL
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23组成的组的细胞因子的分泌增加；d)IL
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1β、IL
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6和/或TNF
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α的表达对IL
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10表达的比率增加；e)CD8+细胞毒性T细胞活化增加；f)CD4+辅助T细胞活性增加；g)NK细胞活性增加；h)嗜中性粒细胞活性增加；i)巨噬细胞和/或树突状细胞活性增加；和/或j)纺锤形形态、外观平坦性和/或树突数量增加，如通过显微术所评价。41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述一种或多种药剂在所述受试者中增加1型和/或M1巨噬细胞的数量，减少2型和/或M2巨噬细胞的数量，和/或增加i)与ii)的比率，其中i)是1型和/或M1巨噬细胞并且ii)是2型和/或M2巨噬细胞。42.如权利要求39
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41中任一项所述的方法，其中在施用所述药剂后，所述受试者中的细胞毒性CD8+T细胞的数量和/或活性增加。43.如权利要求39
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42中任一项所述的方法，其中所述髓系细胞包括1型巨噬细胞、M1巨噬细胞、2型巨噬细胞、M2巨噬细胞、M2c巨噬细胞、M2d巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、CD11b+细胞、CD14+细胞和/或CD11b+/CD14+细胞。44.如权利要求39
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43中任一项所述的方法，其中所述药剂通过所述药剂的全身性、肿瘤周围或肿瘤内施用在体内施用。45.如权利要求44所述的方法，其中所述药剂接触组织微环境中的髓系细胞。46.如权利要求39
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45中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述髓系细胞与至少一种调节所述炎性表型的免疫治疗剂接触，任选地其中所述免疫治疗剂包括免疫检查点抑制剂、免疫刺激性激动剂、炎症剂、细胞、癌症疫苗和/或病毒。47.一种增加受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的与权利要求1
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20中任一项所述的药剂接触的髓系细胞，任选地其中所述髓系细胞包括抑制性髓系细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突状细胞。48.如权利要求47所述的方法，其中所述髓系细胞包括1型巨噬细胞、M1巨噬细胞、2型巨噬细胞、M2巨噬细胞、M2c巨噬细胞、M2d巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、CD11b+细胞、CD14+细胞和/或CD11b+/CD14+细胞。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中相对于所述受试者的髓系细胞，所述髓系细胞是基因工程化的、自体的、同基因的或同种异体的。50.如权利要求47
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49中任一项所述的方法，其中所述药剂被全身性、肿瘤周围或肿瘤内施用。51.一种使受试者的癌细胞对细胞毒性CD8+T细胞介导的杀伤和/或免疫检查点疗法敏感的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1
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20中任一项所述的药剂。52.一种使患有癌症的受试者的癌细胞对细胞毒性CD8+T细胞介导的杀伤和/或免疫检查点疗法敏感的方法，所述方...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：维西欧制药公司，
类型：发明
国别省市：