青蒿素衍生物N-杂环卡宾金(I)杂化复合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物以及它们的疗法用途，该化合物是青蒿素衍生物N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】青蒿素衍生物N
‑
杂环卡宾金(I)杂化复合物
[0001]本专利技术涉及新的特异性青蒿素(artemisinin)衍生物N
‑
杂环卡宾金(carbene gold)(I)杂化复合物(hybrid complexes)及其在疗法中的用途。
[0002]对化学疗法和放射疗法的抗性仍然是癌症的成功治疗中的主要障碍。由于多种原因，癌症治疗期间可能会出现抗性，例如未被杀死的一些癌细胞会发生突变并产生抗性，可能会发生基因扩增导致蛋白质过度表达而使得治疗无效，或者癌细胞可能会发展成一种使治疗失活的机制。
[0003]核因子红细胞
‑
2相关因子2(nuclear factor erythroid
‑
2related factor 2，Nrf2或NFE2L2)是一种氧化还原敏感的转录因子，该转录因子调节亲电体和异生质解毒酶以及外排蛋白的表达，从而在正常细胞中对氧化应激和细胞凋亡提供细胞保护。
[0004]癌细胞显示出药物解毒酶和外排泵的更多表达。由于癌细胞从细胞中消除有毒药物(例如，化学疗法药物)的能力，该特征可以导致癌症疗法抗性。进一步地，癌症中Nrf2的增加会导致药物解毒酶和外排泵的表达增加。Nrf2在对化学疗法和放射疗法有抗性的肿瘤中过度表达。
[0005]因此，Nrf2是治疗癌症和恢复对常规治疗的敏感性的首选靶标。
[0006]在目前市场上或正在试验的不同抗癌药物中，其中一些是已知的和/或用于不同疗法目的，并且正在重新定位。
[0007]目前，青蒿素(artemisinin,ART)及其衍生物代表了抗击疟疾的最重要的一类药物。2010年至2017年期间，全球因疟疾导致的死亡人数下降了28％，主要是由于ART类联合疗法(ART
‑
based combination therapy,ACT)的使用。
[0008]然而，对ART衍生物的兴趣不仅限于疟疾，因为已经显示出这种分子对病毒性疾病和癌症的目标活性。
[0009]在癌症的情况下，一种作用机制是基于活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的形成，这是由于通过来自游离血红素中的铁或经由铁死亡激活了ART衍生物。这种激活主要发生在线粒体中，在线粒体中不断产生新鲜的血红素。已经证明，靶向线粒体的ART衍生物比非靶向线粒体的ART衍生物显示出更强的抗癌活性。
[0010]尽管如此，ART在癌症中的疗效仍然不是最佳的。
[0011]此外，阳离子N
‑
杂环卡宾(N
‑
heterocyclic carbene,NHC)金(I)复合物显示出良好的抗癌活性，并且所讨论的主要作用机制涉及由于此类复合物的抗线粒体活性引起的细胞凋亡。在所描述的不同金复合物中，金诺芬(auranofin)是所述家族的原型。金诺芬被批准用于类风湿性关节炎的治疗，但目前正在研究金诺芬在肿瘤学和其他病理学中的重新定位。
[0012]因此，需要开发新的、有效的抗癌药物，这些药物将在对肿瘤组织具有特异性的同时是有效的。特别地，需要用于恢复对常规治疗的敏感性和/或用于降低癌细胞对化学疗法或放射疗法的抗性的新的且有效的抗癌药物。
[0013]本专利技术提出了旨在解决这些需求的新的青蒿素
‑
金复合物：
[0014]实际上，如实施例中所示的，专利技术人已经发现掺入双氢青蒿素的醚衍生物的阳离
子双NHC金(I)复合物对癌组织具有细胞毒性和选择性。这些复合物是杂化的，因为复合物包括阳离子NHC金(I)复合物和双氢青蒿素的醚衍生物两者，双氢青蒿素的醚衍生物通过连接子(linker)与复合物融合(“杂化复合物”)。
[0015]所述杂化复合物显示出具有nM量级的IC
50
的抗肿瘤活性对肿瘤细胞具有特异性，并且比单独的青蒿素和单独的金诺芬显示出更高的抗肿瘤活性。
[0016]此外，不受任何理论的束缚，所述杂化复合物的作用机制似乎是原创的：它们抑制Nrf2的转录活性，Nrf2是参与解毒和消除ROS的关键转录因子。
[0017]如实施例所示的，令人惊讶的是，杂化复合物在任何剂量下都抑制Nrf2的活性，而青蒿素、金诺芬或阳离子型双NHC金(I)复合物(即不含青蒿素，以复合物3作为示例)中的每一个都激活Nrf2。
[0018]因此，本专利技术首先涉及选自式(I)的化合物及其异构体的化合物：
[0019][0020]其中：
[0021]每个R独立地为C1
‑
C6烷基、喹啉、苄基或均三甲苯基(mesityl)，
[0022]X
‑
为阴离子，以及
[0023]n为等于3、4或5的整数。
[0024]所谓异构体是指α和β异构体。所谓α和β异构体是指式(I)的化合物分别具有α或β构象的双氢青蒿素。
[0025]优选地，式(I)的化合物为β异构体，该β异构体为式(I')的化合物。因此，优选地，本专利技术涉及选自式(I')的化合物的化合物：
[0026][0027]其中：
[0028]每个R独立地为C1
‑
C6烷基、喹啉、苄基或均三甲苯基，
[0029]X
‑
是阴离子，以及
[0030]n为等于3、4或5的整数。
[0031]根据本专利技术的式(I)化合物对应于具有双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)的醚衍生物的阳离子型双NHC金(I)复合物。DHA是ART的半合成衍生物以及所有ART化合物的代谢物。
[0032]ART和DHA分别对应于以下式(II)和(III)的化合物：
[0033][0034]根据本专利技术的式(I)化合物包含两个R基团，该两个R基团可以是相同的或不同的，并且选自甲基、异丙基、喹啉、苄基和均三甲苯基基团。
[0035]所谓“C1
‑
C6烷基”是指包含1至6个碳原子的直链烃基，或包含3至6个碳原子的支链烃基。C1
‑
C6烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基，并且优选为甲基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基或叔丁基。更优选地，C1
‑
C6烷基是甲基或异丙基。
[0036]所谓喹啉基团是指基团：
[0037][0038]所谓苄基基团是指基团
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是未被取代的。
[0039]最后，所谓均三甲苯基基团是指下式(a)的基团：
[0040][0041]优选地，两个R基团是相同的。
[0042]优选地，两个R都是甲基。替代地，优选地，两个R都是异丙基。
[0043]优选地，X
‑
是选自卤素、硝酸根和六氟磷酸根的阴离子，优选选自氯化物(Cl
‑
)和硝酸根(NO3‑
)。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物及其异构体：其中，每个R独立地为C1
‑
C6烷基、喹啉、苄基或均三甲苯基，X
‑
是阴离子，以及n为等于3、4或5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为选自式(I')的化合物：其中，每个R独立地为C1
‑
C6烷基、喹啉、苄基或均三甲苯基，X
‑
为阴离子，以及n为等于3、4或5的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述C1
‑
C6烷基为包括1至6个碳原子的直链烃基，或包含3至6个碳原子的支链烃基，优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基，更优选选自甲基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基或叔丁基，且更优选地，所述C1
‑
C6烷基是甲基或异丙基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述R基团为相同的或不同的，并且所述R基团选自甲基、喹诺酮、苄基和均三甲苯基基团。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，两个R基团为相同的，且优选两个R为甲基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X
‑
为选自卤素、硝酸根和六氟磷酸根的阴离子，优选为选自氯化物(Cl
‑
)和硝酸根(NO3
‑
)。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物：

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳，
申请(专利权)人：图卢兹第三大学，
类型：发明
国别省市：