双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了双

【技术实现步骤摘要】
双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]子宫内膜癌为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤的7％，女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％。子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，是第四常见的女性恶性肿瘤。随着人均寿命的增加和生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率呈持续上升和年轻化趋势。
[0003]子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。其中子宫内膜癌对化疗敏感，因此化疗已逐渐成为治疗子宫内膜癌的一个重要的综合治疗措施之一，尤其对于晚期子宫内膜癌。以顺铂为代表的金属药物是重要的临床抗癌药物，但因为先天耐药性或随着使用剂量增大而产生的耐药性，以及在使用过程中患者容易产生较强的不良反应(如骨髓抑制、胃肠道反应、肾脏毒性、神经毒性、过敏反应、电解质紊乱及肝功能损害)，其实际应用受到了极大的限制。
[0004]金诺芬(auranofin)为一种口服抗风湿药，在近年的研究中表现出较强的抗肿瘤活性，在体外试验中也有很强的抑制肿瘤细胞增殖的能力，抑制Nrf2和TrxR的表达，但是在实体肿瘤的体内实验中，auranofin的抗肿瘤活性远低于预期。
[0005]因此，寻找更为有效的、毒副作用低的非铂类抗子宫内膜癌药物是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术公开了一种双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用，该配合物在体内外均有较好的抗肿瘤活性，且毒副作用低，以解决现有技术中抗子宫内膜癌药物毒副作用大或疗效欠佳以及耐药性等问题。
[0007]为解决上述问题，本专利技术采用以下技术方案实现：
[0008]本专利技术提供一种双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物，其结构如式I所示：
[0009][0010]本专利技术还提供一种所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011][0012](1)以式II所示化合物和氧化银为原料，氮气保护下反应，生成甲氧基苯氮杂环卡宾银中间体；再加入二甲基硫醚氯化金，继续氮气保护下反应，反应结束后，经过旋干、分离纯化和重结晶，得到化合物A；
[0013](2)以式III所示化合物、所述化合物A和碱(如碳酸钾、碳酸钠)为原料进行反应，反应结束后经过浓缩和分离纯化，得到权利要求1所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物。
[0014]进一步地，所述的式II、式III所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0015](1)以盐酸硫铵和式IV化合物为原料进行反应，反应结束后经浓缩和分离纯化，得到式V化合物；
[0016](2)将所述式V化合物溶于甲酰胺中进行回流反应，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到式VI化合物；
[0017](3)将所述式VI化合物与氢化钠、溴乙烷混合，进行回流反应，反应结束后经过旋干和分离纯化，得到式VII化合物；
[0018](4)将所述式VII化合物与苯硼酸、碱(如碳酸钾、碳酸钠)混合，搅拌10min后加入四(三苯基膦)钯催化剂，进行回流反应，反应结束后经过旋干和分离纯化，得到化合物B；
[0019](5)将所述化合物B与溴乙烷混合，进行回流反应，反应结束后经过旋干和分离纯化，得到式II化合物或式III化合物；
[0020][0021]其中，式IV中R基为溴或甲氧基，式V、VI和VII中R同式IV中R；
[0022]所述R基为溴时，化合物B为1
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乙基
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4,5
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二(联苯基)
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1H
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咪唑溴化物，步骤(5)得到式III化合物；
[0023]所述R基为甲氧基时，化合物B为1
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乙基
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4,5
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二(4
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甲氧基)
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1H
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咪唑溴化物，步骤(5)得到式II化合物。
[0024]优选地，所述的碱包括碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钠，以提供反应液适当的碱性条件，若提供的碱，碱性太强会发生副反应；而碱性弱会使得产物产率很低。
[0025]本专利技术制备双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物的合成路线为：
[0026][0027]本专利技术还提供了一种上述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物或其可药用的盐在制备治疗抗子宫内膜癌药物中的应用。
[0028]优选地，所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物或其可药用的盐单独使用。
[0029]优选地，所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物或其可药用的盐以药物组合物的形式使用。
[0030]优选地，所述的药物为双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物或其可药用的盐和药物辅料制成的药物制剂。
[0031]进一步地，所述的药物制剂的剂型包括固体剂型和液体剂型。
[0032]所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物或其可药用的盐用于抑制肿瘤组织蛋白的表达；所述的肿瘤组织蛋白包括：Nrf2和TrxR1。
[0033]相对于现有技术，本专利技术的有益效果是：
[0034]1、本专利技术首次公开了一种新的小分子化合物[1,3
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二乙基
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4,5
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双(联苯基)咪唑]‑
[(1,3
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二乙基
‑
4,5
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二(4
’‑
甲氧基苯基)
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1H
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咪唑]‑
溴化金(I)(以下简称NHC
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OME)及其制备方法，该化合物为双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物，在双4,5
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二芳咪唑盐的骨架上通过创新地引入联苯结构，进一步增大了该配合物的脂溶性，使得其具有更高的细胞摄取，从而表现出更强的抗肿瘤活性。
[0035]2、本专利技术通过体内外三种方法对NHC
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OME抗子宫内膜癌肿瘤活性进行了评价，结果发现，NHC
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OME不仅在体外实验中能抑制肿瘤细胞的增殖；在类器官模型实验和子宫内膜癌裸鼠模型动物实验中，NHC
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OME同样发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物，其特征在于，其结构如式I所示：2.一种如权利要求1所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以式II所示化合物和氧化银为原料，氮气保护下反应，生成甲氧基苯氮杂环卡宾银中间体；再加入二甲基硫醚氯化金，继续氮气保护下反应，反应结束后，经过旋干、分离纯化和重结晶，得到化合物A；(2)以式III所示化合物、所述化合物A和碱为原料进行反应，反应结束后经过浓缩和分离纯化，得到所述的双
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4,5
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二芳基咪唑环卡宾金配合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的式II、式III所示的化合物的制备方法包括以下步骤：(1)以盐酸硫铵和式IV化合物为原料进行反应，分离得到式V化合物；(2)将所述式V化合物溶于甲酰胺中进行回流反应，分离得到式VI化合物；(3)将所述式VI化合物与氢化钠、溴乙烷混合，进行回流反应，分离得到式VII化合物；(4)将所述式VII化合物与苯硼酸、碱混合，搅拌下加入四(三苯基膦)钯催化剂，进行回流反应，分离得到化合物B；(5)将所述化合物B与溴乙烷混合，进行回流反应，分离得到式II化合物或式III化合物；
其中，R基为溴或甲氧基；所述R基为溴时，化合物B为1
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乙基
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4,5
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二(联苯基)
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1H
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咪唑溴化物，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张箴波，刘武昆，肖奇梦，刘远浩，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：