一种双重响应型聚合物前药胶束及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双重响应型聚合物前药胶束及其制备方法，属于高分子化学领域及药物制剂领域。运用分子动力学模拟中的结构优化、退火、动力学模拟等方法从疏水性聚合物中筛选出与药物作用最强的、最理想的材料，选择聚乙二醇单甲醚作为亲水端，连接含有二硫键的氧化还原片段，再以酰胺键连接药物构成了聚合物前药，最终将聚合物前药进一步物理负载游离的药物，制备成为双重响应型聚合物前药胶束。本发明专利技术制备的聚合物前药胶束mPEG

【技术实现步骤摘要】
合成。因此，构建一种新型双重响应型递药系统，使阿霉素在肿瘤组织能更加高效的释放， 阿霉素减少在正常组织的分布，降低药物不良反应，延缓药物在体内释放，有效提高阿霉素 的疗效是十分必要的。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的之一是采用计算机模拟策略，设计合成了兼具pH响应型和氧化还原敏感性 的高分子前药物胶束，具有良好的物理化学性质和抗肿瘤作用；目的之二是利用DPD模拟预 测和验证设计的pH响应型和氧化还原响应型聚合物胶束的自组装过程和载药性能。
[0009]本专利技术采用的技术方案为：
[0010]一种双重响应型聚合物前药胶束，所述双重响应型聚合物前药胶束为具有pH响应型和 氧化还原响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1/D2，结构中包括亲水性嵌段mPEG、氧化还 原敏感片段二硫键、疏水性嵌段R、带有氨基的药物化合物D1和抗肿瘤药物D2，所述二硫 键以酰胺键连接D1；
[0011]其中，R为聚乳酸
‑
羟基乙酸(PLGA)，构成双重响应型聚合物前药胶束 mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
D1/D2，具有如(Ⅰ)所示的结构式：
[0012][0013]或，R为聚赖氨酸(PLL)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PLL
‑
SS
‑
D1/D2，具有 如(Ⅱ)所示的结构式：
[0014][0015]或，R为聚苯丙氨酸(PPHE)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PPHE
‑
SS
‑
D1/D2， 具有如(Ⅲ)所示的结构式：
[0016][0017]进一步的，上述一种双重响应型聚合物前药胶束，所述双重响应型聚合物前药胶束 mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
D1/D2中，D1为阿霉素(DOX)，构成双重响应型聚合物前药胶束 mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2，具有如(Ⅳ)所示的结构式：
[0018][0019]更进一步的，上述一种双重响应型聚合物前药胶束，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2中的 mPEG为聚乙二醇单甲醚mPEG
2000
。
[0020]更进一步的，上述一种双重响应型聚合物前药胶束，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2中的 D2为阿霉素(DOX)，对HepG2细胞有细胞毒性。
[0021]进一步的，一种双重响应型聚合物前药胶束的制备方法，包括如下步骤：
[0022]1)运用分子动力学模拟筛选出符合聚合物体系的疏水性嵌段；
[0023]2)运用耗散粒子动力学模拟预测和验证胶束的自组装过程和载药性能；
[0024]3)将疏水性嵌段R与亲水性片段mPEG缩合为mPEG
‑
R
‑
OH；
[0025]4)将mPEG
‑
R
‑
OH与2,2'
‑
二硫代乙二酸制备成具有氧化还原响应型的共聚物 mPEG
‑
R
‑
SS
‑
COOH；
[0026]5)将mPEG
‑
R
‑
SS
‑
COOH与带有氨基的药物化合物D1通过酰胺键连接制备具有pH和氧 化还原响应型的共聚物mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1；
[0027]6)通过纳米沉淀法制备出双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1/D2。
[0028]更进一步的，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2的制备方法，包括如下步骤：
[0029]1)利用Materials Studio软件中的Forcitce模块对聚合物前药分子体系优化，得到均方位 移(MSD)曲线，由MSD的斜率计算得出药物在体系的扩散系数，筛选出疏水性嵌段PLGA， 设计出mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX体系；
[0030]2)利用Materials Studio软件中的Synthia模块分别计算PEG、PLGA、DOX和H2O的摩 尔质量和密度，建立珠子模型，然后在Mesocite模块中设计出模拟系统的周期性体系的体积 为20r
c
×
20r
c
×
20r
c
，内含7.2
×
104个珠子；
[0031]3)将PLGA和甲氧基聚乙二醇(mPEG
‑
OH)分别溶于无水二氯甲烷(DCM)中，混合 均匀后注入无水三乙胺(TEA)，在氮气保护下搅拌，在室温下反应24小时，反应结束后， 将反应产物溶液滴入过量冷无水乙醚中沉淀3次，抽滤，取沉淀物溶于二甲基亚砜(DMSO) 中，转移至透析袋，透析24小时，冷冻干燥，得到mPEG
‑
PLGA
‑
OH共聚物；
[0032]4)将2,2'
‑
二硫代乙二酸加入乙酸酐中，在氮气保护下搅拌，在30℃下反应2小时，反 复加入甲苯，旋转蒸发得到的棕色油状产物溶于无水DCM中，再加入4
‑
二甲氨基吡啶 (DMAP)、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和步骤3)得到的 mPEG
‑
PLGA
‑
OH共聚物，在40℃下搅拌反应36小时，反应结束后，将反应产物溶液滴入过 量冷无水
乙醚中沉淀3次，取沉淀物溶于DMSO中，转移至透析袋，透析24小时，冷冻干 燥，得到mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
COOH共聚物；
[0033]5)将步骤4)得到的mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
COOH共聚物、EDCI、N
‑
羟基丁二酰亚胺(NHS) 和TEA溶于无水DCM中，在室温下搅拌1小时，得到溶液A；将TEA加入盐酸阿霉素 (DOX
·
HCl)中，在室温下避光搅拌1小时，得到溶液B；将溶液A和溶液B在室温下混合， 避光搅拌反应48小时，反应结束后，将反应产物溶液滴入过量冷无水乙醚中沉淀3次，抽滤， 取沉淀物溶于DMSO中，转移至透析袋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双重响应型聚合物前药胶束，其特征在于，所述双重响应型聚合物前药胶束为具有pH响应型和氧化还原响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1/D2，结构中包括亲水性嵌段mPEG、氧化还原敏感片段二硫键、疏水性嵌段R、带有氨基的药物化合物D1和抗肿瘤药物D2，所述二硫键以酰胺键连接D1；其中，R为聚乳酸
‑
羟基乙酸(PLGA)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
D1/D2，具有如(Ⅰ)所示的结构式：或，R为聚赖氨酸(PLL)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PLL
‑
SS
‑
D1/D2，具有如(Ⅱ)所示的结构式：或，R为聚苯丙氨酸(PPHE)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PPHE
‑
SS
‑
D1/D2，具有如(Ⅲ)所示的结构式：2.根据权利要求1所述的一种双重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)运用分子动力学模拟筛选出符合聚合物体系的疏水性嵌段；2)运用耗散粒子动力学模拟预测和验证胶束的自组装过程和载药性能；3)将疏水性嵌段R与亲水性片段mPEG缩合为mPEG
‑
R
‑
OH；4)将mPEG
‑
R
‑
OH与2,2'
‑
二硫代乙二酸制备成具有氧化还原响应型的共聚物mPEG
‑
R
‑
SS
‑
COOH；5)将mPEG
‑
R
‑
SS
‑
COOH与带有氨基的药物化合物D1通过酰胺键连接制备具有pH和氧化还原响应型的共聚物mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1；6)通过纳米沉淀法制备出双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
R
‑
SS
‑
D1/D2。3.根据权利要求1所述的一种双重响应型聚合物前药胶束，其特征在于，所述双重响应
型聚合物前药胶束mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
D1/D2中，D1为阿霉素(DOX)，构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2，具有如(Ⅳ)所示的结构式：4.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束，其特征在于，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2中的mPEG为聚乙二醇单甲醚mPEG
2000
。5.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束，其特征在于，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2中的D2为阿霉素(DOX)。6.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束，其特征在于，所述mPEG
‑
PLGA
‑
SS
‑
DOX/D2的制备方法，包括如下步骤：1)利用Materials Studio软件中的Forcitce模块对聚合物前药分子体系优化，得到均方位...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈立江，郝俊旭，王惊雷，王大壮，曹莲蕊，沈超，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：