一种拉司米地坦中间体化合物制造技术

本发明专利技术提供新的中间体及利用该中间体合成拉司米地坦的新方法。本方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种拉司米地坦中间体化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种拉司米地坦中间体化合物及其制备方法和其用于合成拉司米地坦的用途。

技术介绍

[0002]拉司米地坦(lasmiditan)，化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，是Eli Lilly研发的一种口服处方药，临床上用其琥珀酸盐，用于成人伴或不伴先兆症状偏头痛的急性治疗，于2019年10月获得美国FDA批准(商品名)，是20多年来FDA批准的首个新一类的急性偏头痛治疗药物。拉司米地坦是一种口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F(5-HT
1F
)激动剂，在结构上和机制上不同于目前已获批的偏头痛药物，而且不存在血管收缩活性。其化学结构式如下：
[0003][0004]目前拉司米地坦的合成工艺已经在多篇专利，如WO2011123654A1、US2019233393A1、CN03807363、US8697876B2、WO2011123654、CN110386918A等中公开。但其思路与原研专利WO03084949大体一致，其公开的合成方法为：N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐与DMF/草酰氯反应或在THF中与氯化亚砜反应得到N-甲基-4-哌啶酰氯盐酸盐，然后滴加二甲胺的THF溶液和三乙胺，经后处理得到N,N'-二甲基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；然后与2,6-二溴吡啶和正丁基锂在-70℃左右反应或在THF中与格氏试剂(i-PrMgCl-LiCl的THF溶液)反应得到2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶粗品，之后经柱层析或与HBr溶液成盐进行纯化；纯化后的2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶在密封的高压釜中，乙二醇作溶剂高温加压与氨气反应20h后得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶粗品，与浓盐酸成盐进行纯化后经碱处理得2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶；之后氮气保护下，与2,4,6-三氟苯甲酰氯在无水THF或氯苯中反应得到拉司米地坦；最后，在丙酮中与琥珀酸成盐得到琥珀酸拉司米地坦。
[0005][0006]但该方法存在以下不足：
①
制备2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到对水敏感、易燃、反应条件苛刻的正丁基锂，不利于工业化放大生产；
②
氨化制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，氨气加压约50psi(345kPa)，对设备要求高；并且2-氨
基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶需反复调酸调碱进行纯化，操作复杂且收率(63％)较低；
③
制备拉司米地坦时，需要氮气保护，并且所用溶剂THF需要严格无水处理，同时后处理也需要反复调酸调碱进行提纯，操作繁琐。
[0007]此外，专利CN1642939A(CN100352817C)和文献J.C.S.Perkin,T(24),3597-3600(1997)以2-氯吡啶为起始原料，和N-甲氧基-N-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺在正丁基锂和N,N-二甲基氨基乙醇的己烷条件下经超低温金属锂化后得6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，然后在Pd2(dba)3和叔丁醇钠作用下和二苯甲酮亚胺反应后、再脱二苯甲酮保护制得2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶，最后与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应得到拉司米地坦。该路线同样涉及-70℃超低温操作，工艺条件要求高，过程繁琐且收率较低，所用原料价格高，不利于工业化生产。
[0008][0009]专利CN110386918B则以2,3-丁二酮为起始物料，先与2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应后和氨经吡啶环化反应得到2-氨基-6-乙酰基吡啶，然后氨基经保护后制得2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶，之后和环氧乙烷经羟乙基化反应后不经分离，直接经磺酸酯化反应后再与甲胺成环制得2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；随后在酸催化剂作用下脱除保护基，最后与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应得到拉司米地坦。但是该路线用到易燃易爆且具有致癌性的环氧乙烷，合成步骤较长，操作繁琐，不利于工业化生产。
[0010][0011]由上可知，目前拉司米地坦的制备难点在酰胺键构建时相关原料的制备，并且现有技术中酰胺键构建时涉及到腐蚀性较强的2,4,6-三氟苯甲酰氯的使用，对设备要求较高；同时另一中间体2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的制备过程反应条件较为苛刻，操作同样较为繁琐。
[0012]综上，目前拉司米地坦的制备方法具有工艺安全性低，操作繁琐，收率不高，生产成本较高等问题，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产拉司米地坦的反应路线仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0013]针对现有拉司米地坦制备技术存在的不足，本专利技术提供了一种新中间体化合物II
以及利用该中间体合成拉司米地坦的新方法。本方法简单、高效，应用本方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
[0014]本专利技术具体通过如下技术方案实现：
[0015]一种拉司米地坦中间体化合物，为式II所示，结构式如下：
[0016][0017]一种中间体化合物II的制备方法，以2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶即SM-1为原料，与联硼酸频那醇酯在碱性环境下经催化反应，制得中间体化合物II，反应式如下：
[0018][0019]具体包括如下步骤：
[0020]惰性气体保护下，将2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶即SM-1、联硼酸频那醇酯、碱、催化剂加入反应溶剂A中，控温反应，TLC检测反应完毕后，经后处理制得中间体化合物II。
[0021]优选地，所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3中的一种或其组合，优选Pd(dppf)Cl2。
[0022]优选地，所述的碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或其组合，优选醋酸钾。
[0023]优选地，所述SM-1与联硼酸频那醇酯、碱、催化剂的投料摩尔比为1:1.05～1.3:1.1～1.7:0.03～0.08。
[0024]优选地，所述SM-1与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1:1.05～1.3，优选1:1.2。
[0025]优选地，所述SM-1与碱的投料摩尔比为1:1.1～1.7，优选1:1.4。
[0026]优选地，所述SM-1与催化剂的投料摩尔比为1:0.03～0.08，优选1:0.05。
[0027]优选地，所述的反应溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或其组合，优选为1,4-二氧六环。
[0028]优选地，所述的控温反应温度为80～110℃，优选90～95℃。
[0029]本专利技术中，所述的惰性气体通常选择氮气或氩气本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉司米地坦中间体化合物，其结构如式II所示：2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，以SM-1为原料，与联硼酸频那醇酯在碱性环境下经催化反应，制得中间体化合物II，反应式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：惰性气体保护下，将SM-1、联硼酸频那醇酯、碱、催化剂加入反应溶剂A中，控温反应，TLC检测反应完毕后，经后处理制得中间体化合物II。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3中的一种或其组合。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或其组合。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：