用于治疗癌症的阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂，特别是纳洛酮和/或纳曲酮制造技术

本公开涉及通过施用阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂治疗癌症的方法和组合物。特别地，本公开涉及将OGFR拮抗剂局部施用至被诊断患有癌症的患者的癌细胞部位的方法。患有癌症的患者的癌细胞部位的方法。患有癌症的患者的癌细胞部位的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂，特别是纳洛酮和/或纳曲酮
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月15日提交的美国临时申请62/874037的优先权，其公开内容以其全文通过引用并入。


[0003]本专利技术涉及用于治疗癌症的方法和组合物。

技术介绍

[0004]癌症是一组涉及异常细胞生长而有可能侵入或扩散到身体的其它部位的疾病。2015年，约有9050万人患有癌症。每年约有1410万新病例发生(不包括黑色素瘤以外的皮肤癌)，并且癌症每年导致约880万人死亡或占所有死亡人数的约15.7％。癌症总体来说是当今美国第二大死亡原因。癌症的风险随着年龄的增长而显著增加，并且许多癌症在发达国家更常见。
[0005]癌症被认为表现出六种特征，这些特征是癌细胞形成肿瘤并发展为恶性状态的能力的基础，允许细胞繁殖并侵入原始组织以外的其它组织。这六个特征是：没有适当信号的细胞生长和分裂、即使有相反的信号也持续生长和分裂、避免程序性细胞死亡、细胞分裂数量无限、促进血管构建、侵入组织和形成转移灶。
[0006]虽然我们对癌症特征的理解已大大提高，但没有任何基本特性或特征与当今已知的广泛癌症相关联而使得癌症的有效统一和成功的治疗策略成为可能。癌症可以通过手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法和靶向疗法(包括免疫疗法如单克隆抗体疗法)来治疗。疗法的选择取决于肿瘤的位置和等级及疾病的阶段以及患者的总体状态。
[0007]尽管我们对癌症发展的机制的理解迅速提高，但许多(如果不是大多数的话)癌症仍然无法治愈，并且对于癌症的新治疗策略仍然存在巨大的医学需求。
[0008]专利技术概述
[0009]一个实施方案是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括将阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂局部施用到受试者含有癌细胞的部位。在一些实施方案中，OGFR拮抗剂包括纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、其功能性衍生物或类似物、或其组合。另一个实施方案是用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法的组合物，包括将阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂局部施用至受试者含有癌细胞的部位。
[0010]在一些实施方案中，癌症包括软组织非成骨肉瘤、骨肉瘤(bone sarcomas)、骨肉瘤(osteosarcoma)、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、良性骨肿瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、甲状腺腺癌、胶质母细胞瘤、垂体瘤、少突胶质细胞瘤、膀胱癌、三阴性乳腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤或星形细胞瘤。在一些实施方案中，OGFR拮抗剂以约1mM至约10mM的局部剂量施用。
[0011]一方面，OGFR拮抗剂通过瘤内注射局部施用。
[0012]另一方面，OGFR拮抗剂与药学上可接受的载体一起施用。在一些实施方案中，药学
上可接受的载体包括胶原蛋白海绵、粉状胶原蛋白或基于胶原蛋白的明胶水凝胶。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括基于水凝胶的载体。在一个具体实施方案中，药学上可接受的载体是胶原蛋白海绵。在一些实施方案中，基于水凝胶的载体包括聚
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(乳酸)/聚
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(乙二醇)/聚
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(乳酸)水凝胶、聚
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(乙二醇)/聚
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(乳酸)/聚
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(乙二醇)水凝胶或其组合。在一个具体实施方案中，基于水凝胶的载体是聚
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(乙二醇)/聚
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(乳酸)/聚
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(乙二醇)。
[0013]在一些实施方案中，OGFR拮抗剂与稀释剂一起施用，其中稀释剂提高OGFR拮抗剂的溶解度。在一些实施方案中，稀释剂包括极性有机溶剂。优选地，极性有机溶剂是二甲亚砜(DMSO)，包括基于DMSO的盐水溶液。在另一个实施方案中，增强溶解度的稀释剂是酸化的基于盐水的溶液、醇、多元醇、烷烃、脂肪酸、酯、胺、酰胺、萜烯、环糊精或表面活性剂。在一个实施方案中，稀释剂包括基于二甲亚砜(DMSO)的盐水溶液。在一些实施方案中，基于DMSO的盐水溶液包含约5％体积/体积(v/v)的DMSO至约80％v/v的DMSO。在一些实施方案中，基于DMSO的盐水溶液包含约50％v/v的DMSO。在一些实施方案中，酸化的基于盐水的溶液表现出约4.5至约7.4的pH。
[0014]附图简述
[0015]图1描绘了显示在作为阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂的纳洛酮治疗三阴性乳腺癌细胞(BT474)、骨肉瘤细胞(SaOS2)和乳腺癌细胞(BT20)时与非肿瘤细胞相比乳酸脱氢酶(LDH)的表达的图。显示了在纳洛酮治疗非肿瘤细胞时LDH的表达与LDH的释放有关。
[0016]图2描绘了显示与正常非肿瘤细胞乳腺上皮(HUMEC)和正常血管内皮(HUVEC)细胞相比，三阴性乳腺癌细胞(BT474)的细胞数随纳洛酮剂量增加而变化的图。
[0017]图3描绘了显示纳洛酮(OGFR拮抗剂)处理减少体外肿瘤尺寸的球体测定。图3A显示了在剂量为1mM、1.5mM、2mM、2.5mM和5mM的纳洛酮处理和无处理对照的情况下，由SaOS2(骨肉瘤)和BT474(三阴性乳腺癌)细胞形成的肿瘤球体。图3B描绘了以处理后时间0和120小时之间球体面积分数的百分比变化显示在图3A中描述的球体测定中形成的球体尺寸量化的图。图3C描绘了以处理后120小时每个球体中细胞面积分数的百分比变化显示在图3A中描述的球体测定中形成的球体尺寸量化的图。
[0018]图4显示了纳洛酮制剂对植入MDA
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MB
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231三阴性乳腺癌细胞的小鼠中肿瘤生长的影响。将所述制剂植入8周龄雌性Cr裸鼠的胫骨中。图4A显示了在60天内测量的肿瘤卡尺体积。制剂植入组的肿瘤体积是1/2倍。回归分析发现两个治疗组的斜率显著不同(p<0.001)。图4B显示了使用Kaplan
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Meier统计对存活率的评估。制剂治疗组的存活率是2倍(p<0.0328)。
[0019]专利技术详述
[0020]本文的公开内容基于与非肿瘤细胞相比纳洛酮选择性地诱导肿瘤细胞中的细胞毒性的惊人发现。因此，本公开提供了可用于抑制肿瘤细胞生长同时保留周围正常细胞的方法和组合物。在一些实施方案中，本公开提供了用于在患者体内邻近肿瘤或癌细胞局部施用OGFR的方法和组合物。
[0021]本文的示例性实施例表明，纳洛酮对骨肉瘤和乳腺癌细胞(包括三阴性乳腺癌细胞)的生长具有选择性抑制作用。在一些实施方案中，与通过增加的乳酸脱氢酶(LDH)表达确定的相应的非肿瘤细胞相比，纳洛酮治疗在肿瘤细胞中选择性地诱导细胞毒性。在一些实施方案中，相对于骨肉瘤细胞和乳腺癌细胞中的非肿瘤细胞，纳洛酮诱导LDH表达增加到
6倍。在一些实施方案中，纳洛酮诱导三阴性乳腺癌细胞中LDH表达增加到3倍。在一些实施方案中，与非癌细胞相比，纳洛酮治疗选择性地抑制癌细胞增殖，这通过在纳洛酮治疗7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括将阿片类生长因子受体(OGFR)拮抗剂局部施用至受试者含有癌细胞的部位。2.权利要求1的方法，其中所述OGFR拮抗剂包括纳洛酮、纳曲酮、其功能性衍生物或类似物、或其组合。3.权利要求1或2的方法，其中所述癌症包括软组织非成骨肉瘤、骨肉瘤(bone sarcomas)、骨肉瘤(osteosarcoma)、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、良性骨肿瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、甲状腺腺癌、胶质母细胞瘤、垂体瘤、少突胶质细胞瘤、膀胱癌、三阴性乳腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤或星形细胞瘤。4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述OGFR拮抗剂以约1mM至约10mM的局部剂量施用。5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述OGFR拮抗剂通过瘤内注射局部施用。6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述OGFR拮抗剂与药学上可接受的载体一起施用。7.权利要求6的方法，其中所述药学上可接受的载体包括胶原蛋白海绵、粉状胶原蛋白或基于胶原蛋白的明胶水凝胶形式的基于胶原蛋白的载体。8.权利要求7的方法，其中所述药学上可接受的载体是胶原蛋白海绵。9.权利要求6的方法，其中所述药学上可接受的载体包括基于水凝胶的载体。10.权利要求9的方法，其中所述基于水凝胶的载体包括聚
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(乳酸)/聚
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【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：罗瓦萨公司，
类型：发明
国别省市：