确定培养的胸腺组织用于植入至人中的适合性的方法及其相关使用方法技术

用于促进接受者对实体器官移植物的供体特异性耐受性和免疫能力的方法和组合物，其通过以下进行：在需要实体器官移植的接受者中植入同种异体实体器官，并且还包括在来自供体的实体器官的接受者中手术植入组织工程化的同种异体培养的出生后胸腺组织产品。产生适于植入至人中的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的方法；培养适于植入至人中的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的方法；以及通过植入人受试者中来使用同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的方法。后胸腺组织来源产品的方法。后胸腺组织来源产品的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定培养的胸腺组织用于植入至人中的适合性的方法及其相关使用方法


[0001]可用于确定T细胞耗尽的培养的小儿胸腺组织(也称为同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品(或有时为“CTT”))，其用于在患有胸腺障碍的受试者中植入和T细胞重建的活力和适合性的生物标志物，所述胸腺障碍包括先天性无胸腺症和由于胸腺障碍引起的其他免疫系统功能障碍。用于在接受来自供体的同种异体实体器官移植物的接受者中促进对同种异体实体器官移植物的供体特异性耐受性的方法和组合物。

技术介绍

[0002]器官移植需要从供体制备并收获人实体器官且移植至接受者中。实体器官移植的主要问题是接受者对供体不耐受。接受者T细胞将排斥器官，且接受者B细胞将对器官产生抗体，从而导致器官最终衰竭。实体器官移植的精髓是产生接受者对移植的人体器官的耐受性。据估计，美国每年进行超过36000例器官移植，且欧洲和其他主要国家的器官移植数量更多。进一步估计，美国在器官移植的等待名单上有超过120000名患者。对健康器官的需求大大超过合适器官的供应。在2018年，鉴定了约10000名供体。见https://optn.transplant.hrsa.gov。
[0003]移植排斥是实体器官移植中的重大挑战。T细胞和B细胞两者的移植排斥都可能导致器官功能的严重并发症，或甚至导致移植失败。例如，5年移植存活率对于心脏移植为77.7％，对于肾脏移植为78.6％，对于肝脏移植为72.8％且对于肺移植为53.4％。通常，已通过供体和接受者的主要组织相容性复合物(MHC)抗原匹配以及通过避免对接受者组织类型具有抗体的接受者来部分解决了此问题。此外，使用免疫抑制方案来管理移植排斥背后的免疫学应答也得到了改善。然而，尚未实现耐受性，并且许多器官的平均存活期仅为10年。
[0004]在植入程序之前和期间保持器官活力是第二个重大挑战。器官的移除、储存和移植可能深刻影响器官的内部结构和功能，并且可能显著影响移植完成后延迟或阻止正常器官功能恢复的程度。
[0005]实体人体器官可以被有效保存的时间段因器官而异，其中肾脏在24
‑
36小时的范围内，胰腺在12
‑
18小时的范围内，肝脏在8
‑
12小时的范围内且心脏和肺在4
‑
6小时的范围内。见https://unos.org/transplantation/matching
‑
organs。
[0006]器官损伤主要由于局部缺血和体温过低而发生，但也可能与离体或植入期间器官的再灌注相关。
[0007]用于器官保存的技术(包括离体灌注)在本领域中是已知的，并且用于使器官损伤最小化并促进最佳的移植物存活和功能。
[0008]已经成为移植程序的主题的主要实体器官包括肾脏、肝脏、心脏和肺。在成功地移植这些实体器官方面取得了不同程度的成功。主要的可变性在于用于干扰免疫介导的移植排斥的技术。经验已显示，没有一种单一的免疫抑制剂或技术可用于涉及实体器官移植的
Immunol 180(9):6354
‑
6364；Markert ML等人,2007,“Review of 54patients with complete DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation:outcome of 44 consecutive transplants,”Blood 109(10):4539
‑
454728)，所述文献通过引用并入本文。
[0025]对用研究性同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品治疗的儿童的研究显示，混合淋巴细胞反应对供体主要组织相容性复合物(MHC)显示出耐受性(Chinn IK,Devlin BH,Li YJ和Markert ML,2008,“Long
‑
term tolerance to allogeneic thymus transplants in complete DiGeorge anomaly,”Clin Immunol 126(3):277
‑
281)。此外，在同种异体培养的出生后胸腺组织来源移植后，患有先天性无胸腺症的婴儿能够控制感染，诸如爱泼斯坦
‑
巴尔病毒(Markert ML,2014,Thymus Transplantation.Stiehm
’
s Immune Deficiencies,Sullivan KE和Stiehm ER编辑(Academic Press),第1版,第1059
‑
1067页。
[0026]在历史上，同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品放行标准包括了对在生产过程的中间点(其在后面精修为培养期的第6
‑
21天)的H&E和免疫染色组织切片的组织病理学评价。此组织病理学评价充当了效力测定，并且已经由委员会认证的病理学家作为定性分析进行。通过冷冻或福尔马林固定，然后将在组织切片进行切片且然后固定至载玻片上来制备样品用于评价。以此方式制备的样品在长时间段内是稳定的，从而允许进行重新分析。
[0027]可以将从20多年的发展史获得的历史样品与阳性临床结果关联，并且由此为开发用于评价产品质量的定量组织学测定提供强大的数据集。
[0028]使用来自同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的先前临床批次和来自其实验性批次的扫描图像开发新型数字组织学测定。分析这些图像以便开发为定量测定。数字组织学测定更完整地描述于PCT/US2019/040275中。
[0029]响应于化学引诱剂细胞因子(趋化因子)和其他可溶性分子的细胞迁移是调控胸腺功能的至关重要但不太直观的机制(Hu等人，2015)。早期胸腺细胞祖细胞在趋化因子梯度的影响下从骨髓迁移至胸腺。趋化因子梯度也影响其在胸腺内的迁移。早期胸腺细胞祖细胞及其CD4
‑
/CD8
‑
双重阴性(DN)子代与皮质胸腺上皮细胞相互作用，分化为CD4+/CD8+双重阳性(DP)胸腺细胞，并且然后对其进行阳性选择以分化为迁移至胸腺髓质的CD4+或CD8+单阳性胸腺细胞(Lancaster，2018)。通过阴性选择缺失自反应性细胞之后，将所得的幼稚成熟T细胞释放至外周中。
[0030]虽然有将同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品植入在患有先天性无胸腺症的儿童中的前述成功，但仍需要鉴定可存活、有功能性且适于植入以便实现免疫重建的培养的胸腺组织。

技术实现思路

[0031]实现供体特异性免疫耐受性仍然是移植中的最终免疫学目标。当前大多数方法集中于通过耗尽(例如阿仑单抗(alemtuzumab)、胸腺球蛋白等)或抑制(例如钙调神经磷酸酶抑制剂、巴利昔单抗等)来控制外周成熟供体反应性T细胞，而不靶向胸腺中的同种反应性T细胞的产生。然而，即使免疫抑制药物和新型免疫调节方案取得了巨大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种产生适于植入至人中的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的方法，所述方法包括以下步骤：对供体胸腺进行调理方案持续约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；所述方法还包括在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中CCL21的增加水平；以及回收所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片以作为适于植入的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品。2.根据权利要求1所述的方法，其还包括将所述同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品冷冻保存在液氮中以供将来植入的步骤。3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中L
‑
选择素的降低水平。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法包括在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7或IL
‑
16中的一种或多种的降低水平。5.根据权利要求4所述的方法，其中M
‑
CSF在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中降低。6.根据权利要求4所述的方法，其中半乳凝素
‑
7在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中降低。7.根据权利要求4所述的方法，其中IL
‑
16在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中降低。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其还包括在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中CXCL12、CXCL16或CCL11中的一种或多种的增加水平。9.根据权利要求8所述的方法，其中CXCL12在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中增加。10.根据权利要求8所述的方法，其中CXCL16在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中增加。11.根据权利要求8所述的方法，其中CCL11在所述调理方案的过程期间在所述胸腺器官培养基中增加。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述调理方案持续六天、或七天、或八天、或九天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或15天、或16天、或17天、或18天或19天、或20天、或21天的时段；或持续5
‑
6天、或5
‑
7天、或5
‑
8天、或5
‑
9天、或5
‑
10天、或6至7天、或6至8天、或6至9天、或6至10天、或6至11天、或6至12天、或6至21天、或7至21天、或8至21天、或9至21天、或10至21天、或11至21天、或12至21天、13至21天或14至21天、或15至21天、或16至21天或17至21天或18至21天、或19至21天、或20至21天的时段。13.根据权利要求8所述的方法，其中CCL21的水平近似图50E中的所述水平。14.根据权利要求8所述的方法，其中L
‑
选择素的水平近似图50A中的所述水平。15.根据权利要求8所述的方法，其中M
‑
CSF的水平近似图50B中的所述水平。16.根据权利要求8所述的方法，其中半乳凝素
‑
7的水平近似图50C中的所述水平。17.根据权利要求8所述的方法，其中IL
‑
16的水平近似图50D中的所述水平。18.根据权利要求8所述的方法，其中CXCL16的水平近似图50F中的所述水平。19.根据权利要求8所述的方法，其中CCL11的水平近似图50G中的所述水平。
20.根据权利要求8所述的方法，其中CXL21的水平近似图50H中的所述水平。21.一种产生适于植入至人中的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品的方法，所述方法包括以下步骤：对供体胸腺进行调理方案持续约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；所述方法还包括在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1；以及回收所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片以作为适于植入的同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：在所述调理方案期间在所述供体胸腺组织切片中确定散布在整个所述供体胸腺组织切片中的对角蛋白AE1/AE3呈阳性的区域、至少一个哈索尔小体的存在、散布在整个所述供体胸腺组织切片中的CK14染色以及完整核的存在。23.一种用于确定同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品是否适于植入至人中的方法，所述方法包括以下步骤：将供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；以及在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
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16、GDF
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15、PDGF
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AA、CXCL12/SDFF
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1a、MIP
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3a、IL
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2Ra、ICAM
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3、LIGHT、IGFBP
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1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
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6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1。24.根据权利要求24所述的方法，其中所述至少一种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16和CCL11。25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是L
‑
选择素。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中L
‑
选择素的水平在所述调理方案的过程期间降低。27.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是M
‑
CSF。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中M
‑
CSF的水平在所述调理方案的过程期间降低。29.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是半乳凝素
‑
7。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中半乳凝素
‑
7的水平在所述调理方案的过程期间降低。31.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是IL
‑
16。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中IL
‑
16的水平在所述调理
方案的过程期间降低。33.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是CCL21。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CCL21的水平在所述调理方案的过程期间增加。35.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是CXCL12。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CXCL12的水平在所述调理方案的过程期间增加。37.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是CXCL16。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CXCL16的水平在所述调理方案的过程期间增加。39.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一种标志物是CCL11。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CCL11的水平在所述调理方案的过程期间增加。41.根据前述权利要求23至40中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：在所述调理方案期间在所述供体胸腺组织切片中确定散布在整个所述供体胸腺组织切片中的对角蛋白AE1/AE3呈阳性的区域、至少一个哈索尔小体的存在、散布在整个所述供体胸腺组织切片中的CK14染色以及完整核的存在。42.一种用于确定同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品是否适于植入至人中的方法，所述方法包括以下步骤：将供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；以及在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自图56中的所述标志物的至少一种标志物的水平。43.一种用于确定同种异体培养的出生后胸腺组织来源产品是否适于植入至人中的方法，所述方法包括以下步骤：将供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；以及在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
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2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1。44.根据权利要求23至43中任一项所述的方法，其中在所述培养方案期间检测所述胸腺器官培养基中至少一种标志物的水平，或者在所述调理方案期间检测所述胸腺器官培养基中的至少两种、或至少三种、或至少四种、或至少五种、或至少六种、或至少七种、或至少八种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16和CCL1145.一种在受试者中治疗胸腺障碍的方法，所述改善包括向患有胸腺障碍的所述受试者中植入同种异体培养的出生后胸腺组织来源切片，在胸腺器官培养基中对所述切片进行
调理方案持续约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；以及在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述至少一种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16和CCL11。47.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是L
‑
选择素。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中L
‑
选择素的水平在所述调理方案的过程期间降低。49.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是M
‑
CSF。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中M
‑
CSF的水平在所述调理方案的过程期间降低。51.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是半乳凝素
‑
7。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中半乳凝素
‑
7的水平在所述调理方案的过程期间降低。53.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是IL
‑
16。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中IL
‑
16的水平在所述调理方案的过程期间降低。55.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是CCL21。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CCL21的水平在所述调理方案的过程期间增加。57.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是CXCL12。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CXCL12的水平在所述调理方案的过程期间增加。59.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是CXCL16。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CXCL16的水平在所述调理方案的过程期间增加。61.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述至少一种标志物是CCL11。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述胸腺器官培养基中CCL11的水平在所述调理方案的过程期间增加。63.根据前述权利要求45至62中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：在所述调理方案期间在所述供体胸腺组织切片中确定散布在整个所述供体胸腺组织切片中的对角蛋白AE1/AE3呈阳性的区域、至少一个哈索尔小体的存在、散布在整个所述供体胸腺组织切片中的CK14染色以及完整核的存在。64.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与完全DiGeorge
综合征相关联的先天性无胸腺症。65.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与22q11.2缺失相关联的先天性无胸腺症。66.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与CHARGE(缺损、心脏缺陷、鼻后孔闭锁、生长或智力迟钝、生殖器发育不全和耳朵异常或耳聋)相关联的先天性胸腺症。67.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与chd7(染色质结构域
‑
解旋酶
‑
DNA结合蛋白7)基因中的突变相关联的先天性无胸腺症。68.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与叉头盒蛋白N1(FOXN1)缺乏相关联的先天性无胸腺症。69.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是与TBX
‑
1或TBX
‑
2基因中的突变相关联的先天性无胸腺症。70.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍是年龄相关胸腺退化。71.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍与胸腺瘤相关联。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述胸腺瘤是恶性的。73.根据权利要求71所述的方法，其中所述胸腺瘤是非恶性的。74.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中所述胸腺障碍与重症肌无力(MG)、纯红细胞再生障碍和低丙球蛋白血症相关联。75.一种用于在人受试者中提供免疫能力的方法，所述改善包括以下步骤：将供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自来自以下的标志物的至少一种标志物的水平：标志物L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1；以及将所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片植入至所述人受试者中。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述至少一种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11；其中如果所述标志物是L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7或IL
‑
1，则所述水平是降低的，或者如果所述标志物是CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11，则所述水平是增加的；以及将所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片植入至所述人受试者中。77.一种用于在经历实体器官移植物的人受试者中提供免疫能力的方法，所述方法包括以下步骤：移除所述人受试者的胸腺；从与所述实体器官中的HLA
‑
I类和HLA
‑
II类等位基因匹配的供体获得胸腺组织；将所述供体胸腺切片；将所述供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸
腺组织切片；在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：标志物L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1；植入所述实体器官；以及将所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片植入至所述人受试者中。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述至少一种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11；其中如果所述标志物是L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7或IL
‑
1，则所述水平是降低的，或者如果所述标志物是CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11，则所述水平是增加的；植入所述实体器官；以及将所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片植入至所述人受试者中。79.一种用于在经历实体器官移植物的人受试者中提供免疫能力的方法，所述方法包括以下步骤：移除所述人受试者的胸腺；从与所述实体器官中的HLA
‑
I类和HLA
‑
II类等位基因匹配的供体获得胸腺组织；将所述供体胸腺切片；将所述供体胸腺组织切片在胸腺器官培养基中调理约6天至约21天的时段；其中用于所述供体胸腺组织的所述调理方案包括在所述胸腺器官培养基中对所述供体胸腺组织进行无菌处理以产生部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片；在所述调理方案的过程期间检测所述胸腺器官培养基中选自以下的至少一种标志物的水平：标志物L
‑
选择素、CXCL16、M
‑
CSF、CCL21/6Ckine、半乳凝素
‑
7、MIF、GDNF、CTACK、MIP
‑
3b、ICAM
‑
1、PECAM
‑
1、IL
‑
2Rg、SCF R、IL
‑
16、GDF
‑
15、PDGF
‑
AA、CXCL12/SDFF
‑
1a、MIP
‑
3a、IL
‑
2Ra、ICAM
‑
3、LIGHT、IGFBP
‑
1、BCMA、EGF R、uPAR、MIP
‑
1b、PIGF、PF4、CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子、HVEM、IGFBP
‑
6、IL
‑
6R、IL
‑
12p40、RANTES、MICA、GCP
‑
2、OPN、ALCAM、NRG1
‑
B1、CEACAM
‑
1、IL
‑
1b、DKK
‑
1和ANG
‑
1；植入所述实体器官；以及将所述部分T细胞耗尽的供体胸腺组织切片植入至所述人受试者中。80.根据权利要求79所述的方法，其中所述至少一种标志物选自L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7、IL
‑
16、CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11；其中如果所述标志物是L
‑
选择素、M
‑
CSF、半乳凝素
‑
7或IL
‑
1，则所述水平是降低的，或者如果所述标志物是CCL21、CXCL12、CXCL16或CCL11，则所述水平是增加的；植入...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：酵素疗法公司，
类型：发明
国别省市：